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恶性肿瘤的药物治疗安徽医科大学药学院 吕雄文肿瘤■机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。■肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型。良性肿瘤的特点■增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。恶性肿瘤的特点■增殖快、易转移、难根治、死亡率高。恶性肿瘤■根据其组织来源不同，可以分为三类癌：由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌。肉瘤：由中胚组织引起的恶性肿瘤系统称为肉癌。母细胞瘤：其他的恶性肿癌则称为母细胞瘤。■癌占全部恶性肿瘤中的绝大多数，多发于食道、胃肠、肝、肺、子宫、乳腺、鼻咽及皮等处。一般所称的癌泛指所有的恶性肿瘤。■恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症。■恶性肿瘤的治疗，是临床医学迫切需要解决的问题，也是医学研究最活跃的领域之一。■目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗、化学治疗和免疫治疗等方法相结合的综合治疗。■手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。■化学药物治疗是主要的系统治疗方法。抗恶性肿瘤药，又称抗癌药。特点■使用方便■全身发挥作用■防止癌症复发■延长病人生命■故在癌症的综合治疗中有其明显的优越性和发展前途。抗恶性肿瘤药的两大障碍■选择性不强，毒性大■耐药性耐药性■天然耐药性■获得耐药性■肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，灭活降低，外排增加等）■受体或靶酶改变■代谢途径改变■DNA修复增加等抗恶性肿瘤的三大趋势■从单一治疗向综合治疗从单一药物到联合用药■从姑息治疗向根治治疗■从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗癌药的研究及发展简介■用药物治疗癌症虽然已有悠久的历史，但是抗癌药物的系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三种途径被发现或研制出来的 偶然发现（氮芥类）寻找抗癌药的途径 随机筛选（亚硝基脲类） 推理设计（抗代谢药物）偶尔发现在研究化学毒剂氨芥的药理作用时发现：氨芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，远远强于它作为化学毒剂的作用-皮肤起泡糜烂作用。 利用氨芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病及（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的疗效。 实验证明，氨芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著的作用。 用氨芥治疗癌，被认为是近代肿瘤化疗的开端。 这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但合成了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。 战争毒剂 ———→ 发现 氨芥抗癌的药理作用 ↓ 发展 生物烷化剂抗癌药随机筛选随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将可能得到的，认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试验，以发现其某种活性。 从链霉素的发现中受到启示，既通过大量筛选就能找到特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。 目前临床广泛应用的两个有效抗癌药卡氨芥和洛莫司汀就是在此基础上发展起来的。推理设计（定向筛选） 偶尔发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率低。因此人们设想利用已取得的研究成果和科技方法，在一定理论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用，这就是推理设计，或者叫定向筛选，典型例证： 5-FU的研究■分子生物学研究揭示：尿嘧啶是RNA分子中必备的碱基之一。■放射性同位素标记实验证实：尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺入正常细胞的快。■根据上述事实设想：若用一个尿嘧啶生物来拮抗癌细胞的生长。■设计药物分子： 由于F原子半径与H原子的相近，氟代物的体积与未氟代的母体化合物几乎相等，C-F键又较稳定，在代谢过程中不易分解，因此设计的氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展成一类抗癌药——嘧啶类抗癌药，据此原理（生物电子等排原理）又开发出其它抗代谢药。 嘧啶拮抗剂： 氟尿嘧啶■抗代谢药 嘌呤拮抗剂： 疏嘌呤 叶酸拮抗剂： 甲氨蝶呤■生物电子等排原理： 在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换。已期发现新型药物。细胞增殖周期的基本概念■细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期。■根据细胞生长繁殖的特点，肿瘤细胞可分为二类细胞群。细胞类型■1、增殖细胞群 这些细胞有增殖力，能不断分裂增殖，与肿瘤增大