抗中枢退行性病变药ppt课件.pptVIP

抗中枢退行性病变药 中枢退行性疾病是指一组慢性进行性的神经系统变性疾病。虽然这类疾病的病因及病变的部位各不相同，但病理上可见脑或（和）脊髓发生神经元退行变性、脱失。该类疾病主要包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、享廷顿舞蹈病(Huntington disease，遗传性进行性大舞蹈病)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）等。本组疾病病因未明。一些疾病已知和基因遗传有关；某些过去被认为是变性疾病，但渐被发现与代谢、营养、中毒等因素有关。随着分子生物学、神经生物学及行为科学各学科的发展，神经退行性疾病病变机制的研究有了许多新的发现，目前认为的中枢神经系统退行性疾病，可望被逐渐阐明病因而归入其所属的疾病范围。 第一节  抗帕金森病药 帕金森病（PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans）或帕金森综合征（Parkinsonism），是由于锥体外系功能紊乱而引起的一种慢性中枢神经系统疾病，临床上以肌肉静止震颤（resting tremor），肌肉强直(rigidity)，运动迟缓(bradykinesia) ，姿势和运动平衡失调为特征，少数患者有记忆障碍和痴呆。如不及时进行有效的治疗，病情则呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动。关于帕金森病的病因，目前尚不清楚。一般认为是由于黑质-纹状体变性，纹状体内多巴胺减少所致。 关于帕金森病的病因，目前尚不清楚。一般认为是由于黑质-纹状体变性，纹状体内多巴胺（DA）减少所致。由于纹状体内存在DA能神经元和胆碱能神经元，两者功能相左，相互拮抗（对于锥体外系而言，前者抑制，后者兴奋），正常情况下，二者处于平衡状态。当DA能神经元受损或功能不足时，此平衡失调，胆碱能神经活动占优势，临床表现出锥体外系功能亢进的一系列症状（震颤麻痹等）。有鉴于此，治疗帕金森病可从两个方面着手：一方面可采取增强DA能神经元的功能的方法，另一方面可采取降低胆碱能神经元的功能的方法。前者从DA的来源考虑可补充DA的不足，主要是拟多巴胺类药物（左旋多巴、卡比多巴等）；从DA的去路考虑，可抑制DA的降解。药物有：司来吉兰；后者有中枢M受体阻断剂（苯海索等） 一、拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药 左旋多巴 左旋多巴(levodopa, L-dopa）是由酪胺酸形成儿茶酚胺的中间产物，即DA前体，现已人工合成。 【药理作用与作用机制】PD患者的黑质-纹状体内存在着多巴胺神经元退变和酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase）的同步减少，但将L-dopa 转化为多巴胺的能力仍存在。L-dopa 是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，主要在纹状体突触前由多巴胺能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。多巴胺因不易通过血脑屏障，不能用于治疗PD。 【体内过程】  口服后，通过芳香族氨基酸的共用转运载体从小肠迅速吸收。其中的极大部分药物在肠粘膜等外周组织经AADC脱羧成为多巴胺，仅1%左右的L-dopa 能进入中枢神经系统。L-dopa 在外周脱羧形成多巴胺后，易引起恶心、呕吐等不良反应。抑制外周脱羧酶作用，可增加血和脑内L-dopa 达3~4倍，并可减少不良反应。L-dopa 生成的多巴胺一部分通过突触前的摄取机制返回多巴胺能神经末梢，另一部分被MAO或COMT代谢，然后由肾排泄。 【临床应用】  治疗多种类型PD病人，不论年龄和性别差异或病程长短均适用，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效。L-dopa 对75%的PD病人有良好的效果，对肌肉强直和运动迟缓的疗效较肌肉震颤症状为好；其它运动功能如姿态、步态联合动作、面部表情、言语、书写、吞咽、呼吸均可改善。对情绪也有一定的影响。 【不良反应】  不良反应分为早期和长期两大类。 1.早期反应 (1)胃肠道反应  治疗早期约80%患者出现厌食、恶心、呕吐，因L-dopa 在外周组织脱羧成多巴胺，直接刺激胃肠道和兴奋延脑呕吐中枢的D2受体的活动引起的。 (2)心血管反应  治疗初期30%患者出现体位性低血压，可能是由于在外周组织转化的多巴胺，作用于交感神经末梢和血管壁的多巴胺受体，前者反馈性抑制交感神经末梢释放NA，后者舒张血管。还有些患者出现心率不规律，主要由于新生的多巴胺作用于心脏β受体的缘故。用β受体阻止剂可减轻上述不良反应。 2.长期反应   (1)运动过多症（hyperkinesia）服