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生命科学研究新进展系列讲座药物作用靶点与天然药物筛选;内容;我国药物研究与开发;中国工程院医药卫生学部院士秦伯益原创药研发中存在三大误区 ;我国药物创新和研发存在的问题中和药业;我国药品市场现状及存在的问题 ;药物研究与开发是我国最有发展潜力的行业之一;药物开发途径的变化;靶点药物与靶向治疗;二. 药靶 (Drug Targets);三. 药靶的发现;2. 以蛋白质组学为基础发现药物靶标人体内可能的药靶约3000～15000个,目前发现的不到500个,多数药靶是蛋白质,如酶、受体、激素。;3. 药物分子为探针发现药物靶标;四. 基于靶标的药物设计利用配体-靶标复合物三维结构信息设计新药,基本过程:;药物研发需要生物学,化学,电脑物理,仪器分析等多个领域合作;五. 靶点药物开发概况;1.上市药物的靶标数量;2. 上市药物靶点的类别;Distribution of Targets by Biochemical Criteria ;Distribution of Targets in Therapeutic Areas ;六. 多靶点药物;多靶点药物的分类及作用方式;多靶点药物的发现策略和筛选模型;多靶点药物设计;七. 基于分子靶点的天然药物开发;八.重要疾病的靶点药物;1. 肿瘤分子靶向药物;重要的肿瘤药物靶点;;;乳腺癌的治疗;良性前列腺增生(BPH)药物作用靶点老年男性常见病;2. 艾滋病HIV;4). HIV的潜伏是彻底清除HIV的最大障碍 “潜伏”(latency): 病毒以可逆的非复制状态存在宿主体内,在宿主内长期存在. HIV 感染者即使在长期无症状期,血浆中RNA拷贝都维持在104-105个/ml。低水平复制使病毒演变,形成新的免疫逃脱和抗药株. HIV 潜伏库衰减速度非常慢,1/2清除需44个月,清除含106的潜伏细胞库要花费73年。HAART可使血浆病毒降到50个/ml拷贝以下,并维持达6-7年,而潜伏库丝毫没有清除迹象。有患者治疗后,血浆病毒降到50个/ml RNA 拷贝以下长达3 年,但一旦停药,几星期内血浆病毒立即回升到治疗前水平. HIV与其他病毒不同之处: 1) 逆转录病毒; 2) 感染的靶细胞为CD4+ HTL, 3) 潜伏细胞频率太低,缺乏分离技术。目前没有直接针对潜伏HIV 的药物。 当前的策略是激活有潜伏HIV 的休止细胞,把它们从潜伏库里“冲洗”出来。从南太平洋萨摩亚岛植物中分离出的佛波醇酯(phorbol ester) 的物质prostratin,在体内能诱导休止的CD4+HTL 表达潜伏HIV,且不激发细胞增殖。 待解决的问题: HIV潜伏记忆藏在那里? 有什么标记性特征? 能否把它们分离? 能否证明细胞的基因组里存在HIV原病毒DNA? 能否激活原病毒使它成为能感染活化的CD4+HTL ? 能否在体外或小动物建立HIV 潜伏模型? HIV 研究受条件的局限性较大。; (1) 三个病毒催化酶. 逆转录酶,整合酶和蛋白酶,为较理想的靶点。 逆转录酶: 把病毒单链RNA变成原病毒双链DNA,为主要的药物靶点。核苷类(NRTI)与酶竞争而抑制酶活;非核苷类NNRTI与酶结合使其变构而失活。以它为靶点的药物最多,高效新药不断出现。 整合酶: 把原病毒双链DNA 整合到宿主基因组中,为抑制病毒复制和阻止病毒潜伏的理想药靶,因种种原因此类药物目前还没有上市。 蛋白酶: 把长多肽链切成较小片段,成为有功能的成熟核蛋白,蛋白酶抑制剂抑制蛋白酶活性,也抑制了病毒的成熟。 (2) 阻止融合的蛋白质. 与抑制复制比,阻止与宿主融合,从而阻止病毒进入细胞,似乎更加“棋高一着”。病毒与宿主细胞融合抑制剂一直是抗艾滋药物研究的重点。 与病毒蛋白结合,阻止融合. 临床上与抗逆转录药物联合用于对其他药物无效患者。 与宿主蛋白结合,阻断融合. 细胞表面分子CD4及趋化因子受体CCR5和CXCR4是HIV进入靶细胞的受体分子。针对这些分子的单克隆抗体及小分子物可能成为新药。;3. 阿尔茨海默病; 1) 症状控制药. 常用药为乙酰胆碱酯酶抑制剂及其受体调节剂. 虽不能扭转但能控制症状.是重要药物。乙酰胆碱酯酶也是昆虫神经系统中最重要的酶,用于农残检测. 2) 症状改善药: 以Aβ为靶的抗AD药为研究热点。包括Aβ形成和聚集抑制剂及清除剂。在研的有tarenflurbil(Aβ免疫疫苗),tau聚集抑制剂亚甲蓝等. 3) 多靶点药物. 开发中的药物不仅调节乙酰胆碱,对多个AD 特征性病变 (如神经元凋亡、Aβ 沉积、tau 蛋白过磷酸化等) 和神经营养或神经再生也有作用。 4) 中药多靶向抗AD药物: 姜黄素: 抗氧化和抗炎,高效阻止Aβ 缠结,还是很好的Cu2+等金属离子螯合剂。对