靶抗肿瘤前药和抑制剂进展(细胞素P450亚族CYP1设计)ppt课件.pptxVIP

靶抗肿瘤前药和抑制剂进展(细胞素p450亚族CYP1);反应: 单加氧酶，可催化多种代谢反应，包括烷烃的羟化、 烯烃的环氧化、 芳烃转化为酚、硫化物转化为亚砜, 砜以及C—N、C—O、C—C与C—S键的氧化裂解等反应.;;一.代谢内源性化合物的CYPs靶向药物研发;1. CYP1A1靶向药物 1.1 苯并噻唑类 phortress进入敏感细胞内可水解成亲脂性化合物5F203(10)，后者作为潜在的芳烃受体（ AhR）激动剂，诱导CYP1A1表达，再经表达的CYP1A1代谢产生具有高亲电性的 活性物质，最终导致DNA损伤和细胞凋亡。;1.2 氨基黄酮类 氨基黄酮类化合物Aminoflavone是继phortress后又一个进入Ⅰ期临床阶段的CYP1A1靶向药物，其作用机制与5F203相似。 最近的研究发现， Aminoflavone在体内的抗肿 瘤作用依赖于磺基转移酶A1（SULTA1）的存在，本品能诱导MCF-7肿瘤细胞内CYP1A1、 CYP1B1和SULTA1的表达，从而加速自身的代谢活化，其代谢活性产物再作用于AhR，进一步诱导CYPs的表达，这种正反馈作用使其活性进一步增强.; 研究发现，在膀胱癌、乳腺癌和结肠癌等多种肿瘤组织中存在高表达CYP1B1。而体外实验也表明， CYP1B1可以激活多种前致癌物，如二苯并［ a，1］芘11,12-二醇等。提示CYP1B1与肿瘤之间存在密切关系。同时， CYP1B1可致多西紫杉醇、玫瑰树碱、米托蒽醌、他莫昔芬等多种抗肿瘤药物代谢失活，也是肿瘤产生耐药性的重要原因之一。因此开发CYP1B1抑制剂及其前药对于肿瘤的预防和治疗均具有重要意义。; 苯乙烯类化合物白藜芦醇（14）存在于许多植物中，其结构中的酚羟基具有很强的供电子能力，因此它具有强抗氧化能力。研究表明，白藜芦醇在体内被CYP1B1转化为 3’-羟基类似物Piceatannol（15）而产生抗癌、防癌、抗细胞增殖等多种药理活性;1. 白藜芦醇(Resveratrol) 对人体的作用: 抗菌作用研究,抗癌,抗衰老. 物理性质: 无味、白色晶体（甲醇）；难溶于水，易溶于乙醇，丙酮等有机溶剂。熔点253-255℃，261℃即升华 安全性: 目前还没有关于高剂量摄人白藜芦醇的安全性 和副作用的报道。;2.2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪 2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪 (16)是目前所发现的选择性最强的CYP1B1抑制剂之一，其抑制CYP1B1 、 CYP1A1和CYP1A2的IC50值分别为6nmol·L ˉ1、300·nmol·L ˉ1和3μmol·L ˉ1 ; 查尔酮类属于黄酮类化合物，其母核查尔酮即1,3-二苯基丙烯酮。potter等研究发现，查尔酮类化合物在肿瘤组织中经CYP1B1代谢而产生抗肿瘤活性，因此可作为靶向抗肿瘤前药.;查尔酮类化合物 DMU-135 2.活性代谢产物 DMU-117 ;3. CYP19 抑制剂 CYP19即芳香化酶，是雄激素转化为雌激素的关键酶，广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，能将雄激素的A环芳香化、脱去19位的碳原子并将1位的羰基转化为羟基，可催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇，且是此反应的限速酶.;激素依赖性乳腺癌的标准药物治疗方案是使用抗雌激素药 他莫昔芬(Tamoxifen) 适应症: 适用于治疗晚期乳 腺癌和卵巢癌。 用量用法:口服-每次10~20mg, 1日２次，可连续使用。 注意事项: 1.不良反应有恶心、呕吐、腹泻、月经失调、阴道出血、颜面潮红。长期大量使用可出现视力障碍，偶有白细胞和血小板减少。 2.对胎儿有影响，妊娠妇女忌用。 3.血象和肝肾功能异常者应慎用。 4.偶有会阴部瘙痒、白带增多。 ; 瑞宁得(Arimidex)