单抗抗肿瘤药应用_课件.pptVIP

PD-1/PDL-1单抗的临床应用;复杂的肿瘤：免疫系统;肿瘤通过多种机制发生免疫逃逸;免疫检查点抑制剂可有效治疗肿瘤;绪论;PD-1/PD-L1简介; PD-L1(B7-H1)属于B7家族，具有IgV和IgC样区、跨膜区及胞浆区尾部，PD-L1与其T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用；该分子具有广泛的组织表达谱，在一些肿瘤细胞系上有较高的表达，许多研究均表明其与肿瘤的免疫逃逸机制相关。肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，且表达广泛，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。转染PD-L1基因的P815肿瘤细胞系在体外可抵制特异性CTL的裂解，将其接种小鼠体内后具有更强的致瘤性和侵袭性。这些生物学特性均可通过阻断PD-L1而逆转。敲除PD1基因的小鼠，阻断PD-L1/PD-1通路，则接种肿瘤细胞不能形成肿瘤。 通过阻断PD-L1/PD-1信号通路可有效抑制肿瘤生长，可根据此设计新的对肿瘤免疫逃逸的治疗方案，来加强T细胞对肿瘤的杀伤作用。;PD1（programmed death-1）最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。 目前，PD-1的配体被证实有两个，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC).PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs）、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，且许多癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显上调。应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PD-L1蛋白的表达，且PDL1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。;PD1/PDL1在肿瘤免疫治疗中的作用; 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究，该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。通过阻断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。 PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。 ;PD-1/PDL1单抗作用机制;FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗;默沙东的Keytruda（pembrolizumab）用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者 。 罗氏公布atezolizumab治疗膀胱癌关键的性数据，有望加快FDA批准。 ; PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，除了黑色素瘤之外，在肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多个适应症显示疗效。业界认为，黑色素瘤适应症的市场潜力有限，PD-1/PD-L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤，如非小细胞肺癌（NSCLC）。 ;方法;结果（1）安全性分析;结果（1）临床有效性分析;;3. 在76例肺癌患者中14例有客观反应，的客观应答率为18%，鳞状细胞肿瘤应答率为33%，而对非鳞状细胞肿瘤的应答率为12%。疾病稳定24周以上占7%（6/94），24周生存率26%。 4.33例肾细胞癌患者中9例观察到客观反应，客观反映率为27% ，其中1.0mg/Kg组为24%， 10mg/Kg组为31%。27%的患者疾病稳定期超过24周，24周生存率为56%。;;27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后，大部分患者显示客观有效。;B图57岁肾细胞癌患者接受1.0mg/Kg PD-1治疗6个月后肿瘤负荷缩小。;转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后2个月显示肺部损害加重，4个月后显示肺部损害消退;药代动力学及药效分析;用法;2．配??浓度：最终浓度范围从1mg/mL至10 mg/mL，浓度过低，蛋白质与蛋白质之间的水化层不能相互吸附，形成稳定状态，容易被输液管吸附。100mg的O药溶解在50ml的盐水为最佳，注射完用25ml左右的盐水刷管。 ;图为100mg的K药溶解于50ml的盐水中，总体积为62ml。 3.图中的滴注速度为124ml/h，也就是说大概半个多小时，O药说明书中的推荐的滴注时间为一个小时，K药说明书要求超过30分钟，不过说明书中的时间是忽略剂量的，所以可以考虑折中。 4.配置： 抽吸需要容积的OPDIVO和转移至静脉容器。 用或0.9%氯化钠注射液，USP或或5%葡萄糖注射液，USP稀释OPDIVO以制备一个输注有最终浓度范围从1 mg/mL至10 mg/mL。 轻轻倒置混合稀释溶液。不要摇动。 ;Sharma P et al, C