药物在体内的转运和代谢转化课件.pptxVIP

第十七章 药物在体内的转运和代谢转化第一节 药物代谢转化的类型和酶系第二节 影响药物代谢转化的因素第三节 药物代谢转化的意义本章学习内容 1、掌握药物转化的概念、转化的类型及酶系。 2、熟悉药物转化的生理意义。 3、了解药物转化的影响因素。 第一节药物代谢转化的类型和酶系药物体内过程消除一、药物体内过程概念：药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程 的动态变化，称为药物体内过程。吸收（消化道、非消化道）分布代谢药物的生物转化排泄 代 谢 作用部位 崩解－分散－溶解 肝 肾 血 液（口含片）（吸入）（胶囊剂）（颗粒剂）（散剂）（液剂）（栓剂）（片剂）（静注） 尿中排泄 组织 粪中排泄（肌肉、皮下注射）（透皮）二、药物代谢转化概述1、药物代谢转化的概念：（掌握） 体内正常不应有的外来有机化合物包括药物和毒物在体内进行的代谢转化，称为药物代谢转化，又称药物的生物转化 。2、药物代谢转化的部位： 肝脏（主要）、肺、肾、肠粘膜等 细胞定位：肝细胞微粒体（主要）、胞液、线粒体3、药物代谢酶： 指催化药物在体内代谢转化的酶系。 细胞内的分布：微粒体（主要）、胞液、线粒体 定位不同酶系不同4、药物代谢的研究方法： 临床观察、动物整体实验、离体实验等 通过血、尿、粪便、胆汁、组织、细胞、匀浆液等， 分离并鉴定代谢转化产物。一种药物在体内可进行多种代谢转化、形成多种代谢产物，其分离鉴定是十分复杂的。内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等生物转化（biotransformation) 机体将极性或水溶性较低、不易排出体外的非营养物质在体内进行化学（代谢）转变，增加其极性或水溶性，使其易排出体外的过程。生物转化的对象非营养物质生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。生物转化的意义（掌握）生理解毒 使 非营养物质 生物活性或毒性降低或消失 溶解度增高，易于随胆汁或尿排出体外※ 肝的生物转化作用≠解毒作用例-1 对硫磷（俗称1605，一种硫代有机磷农药）生物转化脱硫代氧对氧磷（水溶性增加100倍，毒性加强）例-2黄曲霉素B1代谢转化（活化）（解毒）2,3-环氧黄曲霉素B1（致癌物）黄曲霉素B1醇UDPGAPAPS鸟嘌呤结合结合解毒产物DNA突变黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。三、药物代谢转化的类型和酶系人 体 生 理 pH小分子药物完全呈电离状态药物排出肾极性化合物（少数）药物非极性化合物生物转化不电离or部分电离＋（大多数）血浆蛋白（脂溶性药物）第一相反应转化反应的主要类型第二相反应药物代谢转化的类型和酶系非结合反应氧化、还原、水解反应结合反应* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不 大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。（一）药物代谢第一相反应1、氧化反应类型、酶系和作用机制（最多见）（1） 微粒体药物氧化酶系： 又称微粒体依赖P450的加单氧酶系或羟化酶，存在部位：微粒体(滑面内质网）一种含铁卟啉辅基的蛋白质组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应：DH+O/O+NADPH+H+ ? DOH+NADP++H2O能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。特点：反应的类型：羟化、脱烃基、脱氨基、S-氧化、N-氧化和羟化、脱硫代氧产物：羟化物（R-OH）、醛（R- CHO）、酮（R2-CO）等意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 羟化：邻羟基乙酰苯胺脱烃基：扑热息痛S-氧化:RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O（2） 线粒体单胺氧化酶系 存在部位：线粒体内 催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛许多天然存在的具生理活性的胺类物质和拟肾上腺素能药物，如5-羟色胺、儿茶酚胺、酪胺等都可以被此酶作用。（3）醇及醛氧化酶 存在部位：胞质和线粒体中 催化的反应醇脱氢酶催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶催化醛类生成酸。 肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）MEOS是乙醇-P450加单氧酶，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者