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前药、硬药、软药 与新药设计; ;内容目录; 一、 概述 二、载体连接前药 三、生物前体前药 　四、设计实例; ; 前药（prodrug）:(也称前体药物、药物前体、药物潜效化等)是指经过生物体内转化后才具有药理作用的药物。 前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用等。 ; definition: 　　A pharmacologically inactive chemical entity that when metabolized or chemically transformed by a mammalian system is converted into a pharmacologically active substance． Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. ; – included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requires “bioactivation” to a pharmacologically active substance. “药物潜效化”:即通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，新化合物在生物体内酶的作用下释放出有活性的母体化合物并发挥药理作用。 　　这是对前体药物设计思想的总结。 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1:;1)载体连接型前药;体内代谢;生物前体（bioprecursor）; 1）Improve patient acceptability (decrease pain on injection) 　　　 　　　　Injection site pain relief． 2）Alter and improve absorption． 3）Elimination of unpleasant taste． 4）Alter biodistribution、 metabolism、 elimination． 增加药物的生物利用度，加强靶向性。 5）Decreased toxicity.降低药物的毒性和副作用。 ;4.Conversion; The “ promoiety” alters the physical properites of the drug to increase water or fat solubility or provide site-directed delivery. Decreased metabolic inactivation,Increased chemical stability ,prolonged or shortened action time.; – drugs that are attached through a metabolically labile chemical linkage to another molecule designated as the “promoiety”. 载体前药是指具有活性的化合物与其发挥运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，释放出活性化合物发挥药理作用。载体前体药物与母体化合物相比往往体外活性微弱或无活性。对于载体的结??，多是亲脂性，要求对生物体无害，且能及时释放活性化合物。;　1．单一的前体药 　２．Mutual Prodrug; 1）. 单一的前体药 ;2） Mutual Prodrug（拼合原理）;;氨苄西林：耐酸、广谱；不耐酶;(二）各功能基的前体药物设计;１ RCOOH药物的前药设计;　　将羧基设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高3～ 5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99%)。;口服氨苄西林前药比较; ;Erythromycin（红霉素）;;　　红霉素碳酸乙酯(无味红霉素)可配成混悬液供儿童服用。 　　红霉素硬酯酸酯和依托红霉素(是红霉素的丙