常染色体显性遗传多囊肾ppt课件.ppt

多 囊 肾 概 述;多囊肾是是指双侧肾脏发生多个囊肿且进行性长大而导致肾脏结构和功能损害的一种单基因遗传性疾病 按遗传方式分为两型： 常染色体显性遗传型（成人型） 常染色体隐性遗传型（婴儿型）;常染色体显性遗传多囊肾;常染色体隐性遗传多囊肾;终末期肾病的主要原因;病理改变;;;;遗传学背景;2.父、母有一方患病，子女50%获得囊肿基因而发病，如父母均患病，子女发病率增加到75%；; 3.不患病的子女不携带囊肿基因，如与无ADPKD的异性婚配，其子女（孙代）不会发病，亦即不会隔代遗传。; 目前已知引起多囊肾病的突变基因可能有三个。按发现的先后分别命名为: PKD1 PKD2 PKD3 ;PKD1定位于第16 号染色体短臂1 区3 带3 亚带。 PKD1 基因长度约52 kb ,含46 个外显子, 目前为止报道的PKD1 基因突变共有81 种,包括错义、无义突变39 种,剪切错误7 种,缺失24 种,插入、重复11 种。 ;PKD1 转录的mRNA 约14 kb ,编码的蛋白质产物称为多囊蛋白1 (polycystin 1 ,PC1) 。 PC1 是一种分布于细胞膜上的糖蛋白,由4 302 个氨基酸组成,相对分子质量约46 万。PC1 分为N 端细胞外区、跨膜区和C 端的细胞内区三部分。 ; PC1 在早期后肾发育的输尿管芽上皮的基膜上高度表达。它的主要功能是介导细胞与细胞、细胞与基质的相互作用;促进上皮细胞分化、细胞极性维持;可能有离子钙或钠通道的作用。当配体与PC1 结合后,产生的细胞内信号传至细胞核,抑制胚胎基因转录。当PC1 发生异常,信号不能传至细胞核,胚胎基因转录增强,引起一系列细胞生物学行为改变。 ;将PKD2 定位于第4 号染色体长臂2 区2 带到2 区3 带(4q22-23) 。PKD2 基因长度68 kb ,由15 个外显子组成,转录的mRNA 约219 kb。 目前已报道的PKD2 基因突变共有41 种,包括错义、无义突变11 种,剪切错误4 种,缺失15种,插入5 种,其他突变6 种。;PKD2 表达产物为多囊蛋白2 (polycystin 2 ,PC2) ,由968 个氨基酸组成,相对分子质量11 万。 PC2 也是一种膜蛋白,与PC1 的不同之外是N 端及C 端均位于细胞质内。PC2 功能是一种Ca2 + 通道。当PC2 功能受损,造成细胞内钙离子动态平衡的紊乱,促进了多囊肾病的发生和发展。 ; Daoust 等1993 年报道一个法国人与一个??拿大人联姻的ADPKD 家系,这个家系的多囊肾病基因既不与PKD1 也不与PKD2 基因相关, 因而称为PKD3。此型ADPKD 患者临床表现较其余两型均要轻微,该类病人发病率相对较低,所获家系有限,目前尚未定位。近来有研究者对是否存在第三个位点提出了质疑。 ;PC1、PC2在肾小管上皮细胞上的位置。;;;分子发病机制;PC1 分布于细胞膜表面,与其他相关蛋白( PKDREJ 、suREJ ) 共同构成受体,PC2 分布于内质网,它们通过C 端的螺旋区,发生螺旋区与螺旋区相互作用,共同感知胞外配体,并以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核。因此,两种PC 中的任何一种发生突变,都会导致信号产生及转导通路的异常,从而引起病理改变相同的多囊肾病。;;二次打击学说;ADPKD 的囊肿形成需要两步:一是遗传突变,二是随后的体细胞突变。 在感染、中毒等环境因素影响下,体细胞发生突变。这种突变发生的时间和部位决定了肾囊肿发生的时间和部位。因此在细胞水平上ADPKD 是常染色体隐性方式遗传的。 ;　终止信号假说;;纤毛在多囊肾病发病中的作用;;病理生理变化;;从吸收;临床表现; 多囊肾引起的并发症 1.尿路感染 2.肾结石和肾内钙化 3.囊肿癌变; 肾外表现 1.多囊肝 2.颅内动脉瘤 3.心瓣膜发育异常二尖瓣和主动脉瓣脱垂及返流 4.憩室 ;诊 断;年龄;基因诊断;;;;;鉴 别 诊 断 ;;;;超声鉴别特点 ;治 疗;治疗研究进展;治疗研究进展;治疗研究进展;治疗研究进展----针对ADPKD 特征性改变的治疗;治疗研究进展----针对ADPKD 特征性改变的治疗;