EGFR-TK背景究进展及相关酶测试.docVIP

肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，并已成为绝大多数国家癌症死亡的主要原因。其中以非小细胞肺癌(NSCLC)最常见。目前靶向治疗已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）临床治疗的重要手段。易瑞沙（Iressa/吉非替尼/Gefitinib,阿斯利康）和特罗凯（Tarceva/厄罗替尼/Erlotinib，罗氏制药）作为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是美国FDA批准用于NSCLC靶向治疗的主要药物。但是，临床试验表明易瑞沙和特罗凯仅对10-30%的NSCLC病人有显著疗效。进一步的研究发现EGFR基因突变与NSCLC靶向治疗的疗效具有相关性，绝大多数携带EGFR基因突变的病人疗效显著。　　大量研究资料表明EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(tyrosine kinase coding domain，18-2l外显子)，其中19外显子多为框内缺失(746-753)性突变，约占所有突变的45％；21外显子多为替代突变(主要是L858R)，约占所有突变的40％。目前普遍认为，这两个热点突变可以增强肿瘤细胞对TKI的敏感性，并且可作为TKI治疗的有效预测指标。因此，检测EGFR基因突变对于指导NSCLC病人临床用药具有重要的参考价值。 表皮生长因子受体（EGFR）是一个170 kDa的跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶，由表皮生长因子激活，影响细胞的生长和分化。EGF 或 TGF α对EGFR的结合激活受体的酪氨酸激酶活力。 EGFR羧基末端的酪氨酸残基Tyr 1068、Tyr 1148、 和Tyr 1173是EGF结合后发生的自动磷酸化的主要位点。一旦被激活，EGFR1068位和1173位磷酸化的酪氨酸残基就能介导 Grb2对EGFR的结合。此外，1173位磷酸化的酪氨酸残基是 SHC在EGFR上的主要结合位点。EGFR广泛分布在许多正常和恶性上皮细胞中，其过度表达和自我激活可能与许多肿瘤的发生发展有关。目前主要用于各种上皮源性恶性肿瘤包括头颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌和膀胱癌等的研究。 ? 表皮生长因子受体介导的信号转导途径 ?????? 表皮生长因子与其受体－表皮生长因子受体结合后可引发一系列细胞内变化，最终使细胞发生分化或增殖。表皮生长因子受体是一种受体酪氨酸蛋白激酶，而受体酪氨酸蛋白激酶→Ras→MAPK级联途径是表皮生长因子刺激信号传递到细胞核内的最主要途径。它由以下成员组成：表皮生长因子受体→含有SH2结构域的接头蛋白(如Grb2)→鸟嘌呤核苷酸释放因子(如SOS)→Ras蛋白→MAPKKK(如Raf1)→MAPKK→MAPK→转录因子等 EGF受体介导的信号转导过程 ?????? 表皮生长因子与受体结合后，可以使受体发生二聚体化，从而改变了受体的构象，使其中的蛋白酪氨酸激酶活性增强，受体自身的酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的受体便形成了与含SH2结构域的蛋白分子Grb2结合的位点，导致Grb2与受体的结合。Grb2中有两个SH3结构域，该部位与一种称为SOS的鸟苷酸交换因子结合，使之活性改变，SOS则进一步活化Ras，激活的Ras作用于MAPK激活系统，导致ERK的激活。最后ERK转移到细胞核内，导致某些转录因子的活性改变从而改变基因的表达状态及细胞的增殖与分化过程。 EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。 　　EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。 分布 　　EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。 EGFR研究进展 　　EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗的问世大大拓宽了转移性结直肠肿瘤疗效，而当人们意识到使用免疫组织化学技术检测EGFR蛋白表达阳性与应用EGFR单抗治疗的疗效并没有相关性，便致力于可能的疗效预测标志物的研究。EGFR信号转导系统下游的例如K-ras、BRAF、PIK3CA的基因突变，以及肿瘤抑制基因PTEN的失活都成了研究的热点。在结直肠癌中，K-ras基因突变率为35%-45%，已成为EGFR单克隆抗体治