非甾体抗炎药的研究进展ppt课件.pptVIP

非甾体抗炎药的研究进展;;一、引言;二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾;;三、非甾体抗炎药的作用机制;膜磷脂的代谢途径 环氧酶（COX）的作用机制 NSAIDs对COX的选择性作用 对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 ;（一）膜磷脂的代谢途径;COX-1和COX-2的特性 COX的具体作用机制 COX-1与COX-2的结构差异 非特异性COX抑制剂 特异性COX抑制剂;COX-1和COX-2的特性 COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2； 两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性； 最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。 ;表 COX-1和COX-2的特性;;COX的具体作用机制 ;COX-1与COX-2的结构差异;COX-1和 COX-2 的结构;非特异性COX抑制剂;特异性COX抑制剂;;（三） NSAIDs 对COX的选择性 ;IC50（COX-2/COX-1）;NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）;NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示 ;（四）对脂氧酶的影响 ;（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用;COX抑制剂的作用过程（动画）;四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制 ;抗炎、解热和镇痛作用 ;其他方面的临床应用 ;（一）对肿瘤的防治作用;研究发现： 对大鼠用氧偶氨甲烷诱导的结肠肿瘤组织中 COX-1 RNA 在肿瘤和正常组织之间为等价强度， COX-2 RNA 在肿瘤中比正常粘膜显著升高 在溃疡性结肠炎伴早期肿瘤(肉眼未能觉察),在肿瘤部位用原位杂交和免疫组化检测到COX-2表达增加。 这些研究提示COX-2可能是大肠癌的早期诊断和预防的一个靶标。 ;结论： 从离体到在体动物实验，直到人类的流行病学群体资料，均证明COX抑制剂和消化系反应较小的选择性COX -2抑制剂至少对一种类型的结肠肿瘤、直肠癌的防治是有价值的。;（二）脑和Aizheimer 病（Alzheimer’s disease,AD） ;在病程早期COX-2的数量与β- 淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer 病的防治中占有一席之地； COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。 ;（三）防治心血管疾病 ;血小板膜磷脂;五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制 ;胃肠道损害 肾损害 肝损害 变态反应 其他不良反应 ; 胃肠道损害 临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。 出血相关的高危因素, 即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。; 机制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用； PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血； ;白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性； NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trapping of hydrogenion) ,加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。 ;胃上皮组织;预防措施： 在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等； 同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等； 选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂； 开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。;肾损害 临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。 高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。;临床使用注意 合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物； 使用剂量不易过大，应个体化用药； 用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。;肝损害 大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。 大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎； 长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。 ;