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药物性肝损伤 Drug-Induced Liver Injury 临床诊治指南 四川大学华西医院感染性疾病中心 马元吉 2014.10.22 ACG Clinical Guideline:  AASLD Clinical Guideline： Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11. Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G, Dhawan A. Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute liver failure. Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30. Squires RH, Dhawan A, Alonso E, et al. Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with nonacetaminophen acute liver failure: a placebo-controlled clinical trial. Hepatology. 2013. 57(4): 1542-9. 主要参考资料 2 定义：指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤。 药物性肝损伤（ DILI ） 3 本质：药物不良反应之一 涉及药物：1000余种 年发病率：19/10万 占药物不良反应比例：10%-15% 急性肝炎病因：10%以上 急性肝衰竭病因：10%-25%（美国：50%以上） 不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见 有关DILI的一些数字 4 ACG Clinical Guideline 2014 Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167 “黑框警告” 5 有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害，尤其可能致死时 不需要有明确的因果关系 DILI涉及药物-1 6 ACG Clinical Guideline 2014 DILI涉及药物-2 7 ACG Clinical Guideline 2014 DILI涉及药物-我国情况 8 我国16家大型医院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)： 中华消化杂志.2007.(07):439-442. 特异质型 代谢性（代谢特异质） 过敏性（免疫特异质） 发生机制 个体药物代谢酶遗传多态性，药物代谢能力下降，药物或代谢产物蓄积，肝毒性增加 药物或代谢产物作为半抗原，诱导免疫反应 发病时间 多变（1周-1年） 1-5周 过敏反应（发热、皮疹等） 无 有 刺激实验 缓（数天-数周） 迅速（1-2天） 固有型（intrinsic）： 直接毒性反应 可预测、剂量依赖 发生于所有患者，临床表现相似 在动物模型上可复制 典型代表：对乙酰氨基酚（APAP） DILI分类——发病机制角度 9 特异质型（idiosyncratic）： 难以预测，通常无明确的药物剂量依赖性 发生于对特定药物易感的患者，临床表现差异大 在动物模型上常无法复制 Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11. DILI分类——细胞损伤角度 临床分型：大致判断方法：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN） ULN：正常上限值 肝细胞损伤型： R≥5 胆汁淤积型： R≤2 混合型： 2＜R＜5 特殊类型： 肝窦阻塞综合征 10 eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功： ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/LALP = 150 IU/L ALP