左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制精要ppt课件.ppt

乙方有义务提供相应的执业资格证、执业印章等配合甲方工程招投标、承担的工程项目报建及建设施工过程中各类手续办理。 左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制 症状波动多与ＬＤ给药时间选择关系密切,并与药物的血浆浓度明显相关,更与中枢效应部位的药物浓度直接相关。 剂末恶化,在ＬＤ给药间隔期末出现运动性降低,这与血浆药物浓度的降低同步。 开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中枢效应部位药物浓度的迅速涨落有关。尽管波动机制尚未完全阐明,但是影响ＬＤ向脑部转运的外周药动学因素和中枢多巴胺受体的药动学变化被认为是潜在因素。 ＰＤ患者有６０%～８０%的黑质神经元损毁或９０%的纹状体多巴胺丧失后,临床开始表现出ＰＤ症状和体征。 PET研究发现,与健康志愿者相比,ＰＤ患者纹状体对多巴胺的摄取显著减少。早期ＰＤ患者注射示踪剂１００分钟和２００分钟后纹状体与周围脑区放射活性比从２下降至１．４７;与症状稳定者相比,症状波动者的纹状体对１８Ｃ-６-氟多巴及其代谢产物摄取显著减少,这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降(重摄取位点减少)。 在ＰＤ早期,只要补充足够的外源性多巴胺,储存在黑质神经元末梢的多巴胺可以保证多巴胺能神经元能够稳定地刺激纹状体多巴胺受体。随着病程进展,黑质纹状体多巴胺神经元持续丧失,剂末恶化现象开始出现,患者纹状体对６-氟多巴的摄取有更大的下降,提示患者储存、释放多巴胺的能力即缓冲能力的丧失。而且,有研究证实,氟多巴的吸收与帕金森病的严重程度、死后黑质纹状体多巴胺能神经细胞密度记数和多巴胺水平相关。 Fabbrini等通过系列研究支持中枢药动学因素致脑缓冲能力减少的学说。 ４组ＰＤ患者(ａ．从未接受治疗;ｂ．症状稳定;ｃ．末恶化;ｄ．开关现象)在持续静脉输入ＬＤ达到稳态后突然停药症状会恶化。从第１～第４组,效应半衰期(ＥＴ1/2)下降,起效衰减斜率随着疾病的恶化而增加。在撤药后比较ＬＤ的半衰期(Ｔ1/2)和疗效,提示ＥＴ1/2在两症状稳定组比Ｔ1/2大,在剂末恶化组两者相等,在开关现象组比Ｔ1/2小。 Sohn等发现,静注ＬＤ后,峰效应时间(ＥＴmax)从(53±６.5)分钟(ＨＹⅠ-Ⅱ)下降到(28±4.8)分钟(ＨＹⅣ),效应达峰时间(ＥＴmax)与症状严重程度显著相关,它反映了突触前多巴胺能神经元的补偿机制。 Harder等发现４组患者(ａ．从未接受治疗;ｂ．症状稳定;ｃ．有开关现象;ｄ．开关现象合并峰剂量运动障碍),其半效浓度(EC50)顺序增大,意味着阈值浓度逐渐增大,症状波动者浓度效应曲线更加陡峭。 Nutt等发现,长期接受ＬＤ治疗的严重症状波动患者,其Ｅmax也增加,这反映了突触后受体的上调效应。以上结果进一步支持中枢ＬＤ药动学的改变已成为症状波动的重要原因。 随着ＰＤ病程发展,基底节多巴胺不断耗竭,为了代偿,纹状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的上调效应,但是长期ＬＤ替代疗法,Ｄ2受体下降至正常水平,突触前Ｄ2受体减少50%,随着多巴胺神经元的变性,突触前、后受体数目与亲和力降低。 ＬＤ的自身氧化会产生各种细胞毒性自由基。因此,长期用药可能破坏残存的多巴胺神经元、损伤线粒体,体外实验证实一定浓度的多巴胺会引起大鼠嗜铬细胞瘤细胞的凋亡。 相反,临床资料显示ＬＤ长期用药在治疗的前６年～１２年能降低死亡率,健康人群、实验大鼠长期给予左旋多巴并不导致任何黑质细胞或黑质神经元的破坏。 PD患者纹状体的ｒ-氨基丁酸浓度上升,多巴胺神经元的丧失在ＰＤ患者及颅内６-羟基-ＤＡ损毁复制的大鼠ＰＤ模型中均伴随着GABA水平的上升,且ｒ-氨基丁酸上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著副相关。 在壳核,特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,ｒ-氨基丁酸水平上升显著(上升16%～72%),而在多巴胺减少较少的尾核神经元,ｒ-氨基丁酸稍稍上升(26%)。 在注射MPTP复制猴帕金森病模型后其纹状体谷氨酸受体密度显著减少,而在帕金森病大鼠纹状体Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸受体与其受体拮抗剂MK801的结合亲和力增加了35%,此结论符合NMDA受体敏感性上调的假说。 外周药动学因素 临床疗效开始依赖突触多巴胺浓度。临床上脉冲式给药及外周药动学因素的变化可导致中枢突触间隙多巴胺浓度的变化,当间隙多巴胺浓度在有效阈值上下波动时,多巴胺水平的微小变化可使患者发生开关现象。此时,影响外周ＬＤ的药动学因素将控制症状波动出现的早与迟。 GSH生物学特性 GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽类巯基物质,广泛存在于植物、微生物及所有哺乳动物中,氧化形式为GSSG。真核细胞的GSH在胞浆中约占90%,线粒体中约占10%,其余极小部分存在于内质网中。 GSH在脑内具有多种功能,它既可以与嗜电子毒