药物化学药物设计的基本原理和方法ppt课件.pptVIP

第三章 药物设计的基本原理和方法;第一节 概论;药物设计方法;药物设计的两个阶段;先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。也是药物设计的一个必备条件。;药物设计中，需要考虑药物的作用靶点：靶分子的确定和选择;药物设计时，需要考虑药物的结构对活性影响的基本规律：药物构效关系;第二节 先导化合物发现的方法和途径;二 从天然药物的活性成分中获得;四 从药物代谢产物中寻找;五 通过观察药物的临床副作用或者老药新用;六 基于生物大分子的结构设计得到;七 通过组合化学合成得到;九 其他新发展的方法;;;第三节 先导化合物的优化;一 烷基链或环的结构改造;1935年美国有机化学家Fuson 插烯原理;民间配方得到的抗癫痫的有效成分胡椒碱;侧链的同系化原理：增加或减少饱和碳原子数来改变分子大小;二 生物电子等排;;;意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。 举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。 ;;;组胺;用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药物氟尿嘧啶;用生物电子等排体替换后，还能改善原药的药代动力学性质;三、前药原理(1959 Harper);;4．前药原理的意义;②延长药物的作用时间 举例：如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天；如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周； ;③提高药物的组织选择性 举例：如抗肿瘤药物中的环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥，在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。 ;④提高药物的稳定性 举例：如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构，还原性强，不稳定??但制成维生素C磷酸酯，稳定性增加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。;;⑥消除药物的苦味举例：如氯霉素很苦，对其结构中的羟基进行酯化修饰，制成棕榈氯霉素（无味氯霉素）后，苦味消除。;四 软药;五 硬药;六 孪药(Twin drug);七 用定量构效关系方法优化先导化合物;第四节 药物的结构与药效关系;一 药物产生作用的主要因素;;;二 药物的理化性质对活性的影响;;;1. 溶解度、分配系数对药效的影响;药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数来表示。 1．脂水分配系数定义 脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。 2．脂水分配系数表示方法 P值 LgP （因P数值较大） 3．数学表达式为： 4．意义 P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。;举例：如在药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的脂溶性增高；引入羟基、羧基、脂氨基等。可使药物的脂溶性降低。 举例：如作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。 举例：如全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关，一般来说，lgP值越大，药理活性越强。 举例：如局部麻醉药作用于神经末梢，阻滞神经冲动的传导，与全麻药不同，不需要透过血脑屏障进入脑组织，因此，脂溶性的要求也不同。由于局部麻醉药只作用于局部，在穿透局部的神经组织细胞膜时，必须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部的浓度较高，并能维持一定的局部麻醉时间。但脂溶性又不能太大，否则药物易穿透血管壁而被血液带走，减弱或失去局部麻醉的作用。因此，在局部麻醉药的结构中，应具有亲脂性部分，也要具有亲水部分，以保持合适的脂水分配系数，产生较好的局麻作用。;;;2 酸碱性和解离度对药效的影响;药物在体内的离解度取决于药物的pKa和周围介质的pH的大小。 ;三 药物和受体间相互作用对药效的影响;③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。 举例：如在局部麻醉药的结构改造中，普鲁卡因兼有抗心律失常的作用，但时效短，如果将普鲁卡因结构中的X部分用亚氨基取代其氧原子，合成了普鲁卡因胺，该药水解速度慢，作用时间持久，以用作于抗心律失常药。;举例：如磺胺类药物的N1以杂环取代，使分子适度解离而活性增强。在磺胺类药物结构改造中，创制了易渗入脑脊液，防