抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究 副本课件.pptVIP

抗抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究;从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 – 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到2、3期临床试验;激活的血小板是ACS中血栓形成的核心;在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变;激肽释放酶;抗血小板药物Antiplatelets ;P2Y12受体阻断剂分类;P2Y12受体抑制剂的演化;噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂;ATP (内源性P2Y12竞争性阻断剂);噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点;注：hCE为人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶； N-dealkylation为N-脱烷基化；;P2Y12受体拮抗剂代谢途径;Angiolillo DJ Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414;Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259;化学结构差异：决定药效学优势;P2Y12受体拮抗剂的药理特性;从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 – 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到2、3期临床试验;近期关于氯吡格雷的热点问题 ;三类抗血小板药品激活代谢途径;氯吡格雷：P2Y12 受体的不可逆抑制剂;氯吡格雷抵抗;氯吡格雷抵抗的潜在机制;氯吡格雷抵抗的潜在机制;PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低;PPI为什么使氯吡格雷减效?;氯吡格雷的胃肠道反应;氯吡格雷/阿司匹林/PPIs联用问题;氯吡格雷是一个前药Clopidogrel is a prodrug ;氯吡格雷是一个前药;Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:92–99. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172–175.;;主要被CYP2C19代谢的药物(底物);其他被CYP2C19代谢的药物(底物);CYP2C19抑制剂;CYP2C19诱导剂;什么是基因多态性? (Genetic Polymorphisms);什么是基因多态性?;氯吡格雷的吸收/代谢/转运及其受体均可发生基因多态性;基因多态性表现在何处?; CYP450基因多态性;激活和代谢途径的差异：避免基因多态性的影响;CYP2C19基因多态性的分布 ;氯吡格雷抵抗/相互作用的对策;氯吡格雷的潜在局限性;氯吡格雷起效慢;指南要求严格的直接PCI救治时间;70;探寻更理想的P2Y12 阻断剂;从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 – 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到2、3期临床试验;替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂 (CPTP);;ADP,二磷酸腺苷 van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556–1565;受体结合形式的差异：可逆性结合，安全性更高;替格瑞洛快速且可逆地与P2Y12受体结合;替格瑞洛停药后，血小板活性恢复更快;替格瑞洛 – 药代动力学参数;临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷;从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 – 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到2、3期临床试验;替格瑞洛的临床研发;1:ONSET/OFFSET: 稳定性CAD患者的药效学(n=123);2:血小板聚集抑制: 起效(n=116);3：替格瑞洛或氯吡格雷在负荷剂量给药30分钟后的血小板聚集抑制（n=104);RESPOND: 试验设计接受阿司匹林治疗的稳定性CHD患者(n=98);RESPOND: 无应答者的治疗反应;;RESPOND 试验;;IPA = 血小板聚集抑制; qd = 每日一；bid 每日两次. Adapted from Husted SE, et al. Presented at: European Society of Cardiology Annual Congress 2005; 3-7 September, 2005; Stockholm, Sweden.;Ⅲ期：倍林达?更强效抑制血小板;总结;谢谢