糖基化与免疫医学课件.pptVIP

糖免疫学前沿研究概况 ;一、国内外研究概况 二、蛋白质糖基化种类 三、蛋白质糖基化与免疫的相关性 四、异常糖基化与免疫相关疾病 五、糖基化在免疫相关疾病诊断与防治中的应用 ;2001, March 23, Science专题：“Glycosylation and the Immune System” 2010年发表在Cell上的“Glycomics hits the big time 2011年3月6—11日专门在加拿大Lake Louise召开了首届糖免疫学的国际讨论会;发 展 历 程;糖链是继续核酸链，和蛋白质链之后，与生命活动息息相关的第三链;糖基化： 一种重要的蛋白质翻译后修饰方式;病毒糖苷;;蛋白质糖基化的种类: N-糖基, O--糖基, GPI(phosphatidyl inositol glycan) 和 yeast O-mannosylation 1. N-糖基: (高甘露糖型, 杂交型和复杂型) ;;;1、糖基化影响免疫分子的成熟、定位和抗原提呈?;2、 糖与免疫分子的稳定，以及降解 ? ;3、 糖基化作用对T细胞功能的影响 糖基化可生成新的T细胞表位,或相反,废除识别, 以及影响信号传导; 有的糖基可帮助Th细胞对抗原肽识别的精确化学定位。 MHC-I分子上的一些糖基化结构可干扰T细胞的识别, 并限制CD8T细胞应答。 TC表面若缺乏b1,6-GlcNAc的N-糖苷, TCR则更有效地聚集一起, 导致更敏感的受体信号产生, 因而负责b1,6-GlcNAc分支糖合成的酶: GlcNAc-Transferase V （Mgat5), 可调节T细胞的功能。 ? ; CD4分子有4个N-糖基化位点，只有它们全部糖基化了，CD4分子才能正确折叠，表达于胞膜。 TCRαβ-CD3复合物中，CD3δ链中两个N-糖链中的一个为高甘露糖型，另一个为复杂型；而在TcRγδ-CD3复合物中，CD3δ链中的两个N-糖链则均为复杂型, 这些差异可能导致在TCR对抗原识别中、TCRαβ与TcRγδ的信号转导不同。 N-糖基化也影响B细胞与T细胞间相互作用，如B细胞的HLA-DRα，链第96位aa从Pro→Ser ，从而第94位的天冬氨酸产生了一个新的N糖基化位点，会使B细胞的抗原递呈功能消失。 IL-2受体，GCSF等均是0-糖基化。0-糖基化的缺少，可导致重组IL-2受体在高尔基中错误分配，以及错误从高尔基传输至细胞表面, 影响IL-2受体等的识别功能。 ;4、 糖基化影响抗体Ig的功能; 影响抗原与抗体以及补体的识别 ? 体液免疫中：Ig、补体均是糖蛋白, 均被糖基化 1. IgG糖蛋白结合补体, MBL(MBL:甘露糖结合凝集素)，直接识别多种病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，活化MBL补体活化途径中. 在类风湿性关节炎中病人的组织，以及血液中富含有Ig Go和IgG，其活化水平与风湿性关节炎的病程进展呈正相关性。 2. 糖基化作用与补体介导细胞裂解 经典补体途径与旁路补体途径和MBL途径, 最后均形成膜攻击复合物MAC，攻击细菌等病原体表面, 宿主细胞表面，通常具备补体途径的抑制物，通过GPI一定位的糖蛋白（CD55，DAF:decay accelerating factor）结合C8/C9以阻止膜攻击复合体MAC形成, 如果补体过量的刺激，如在RA病人，病人组织液可饱和CD55/DAF抑制物，导致了不适当的细胞裂解和发炎症状。 ; 糖基化在维系mIg立体构象中起重要作用。糖基化程度低下，会使mIg肽链缺乏刚性。 糖基化过度，会遮住mIg的抗原结合位点，影响与Ag的结合。 借助X线衍射研究，对Ig的三维结构研究，发现人IgG Fc的空间构象并非靠两条重链CH2功能基团间蛋白质——蛋白质相联而维系，而是靠连接于第297位天冬氨酸上的寡糖链，靠寡糖链—寡糖链间的相互作用来维系的。 IgG的Fc 片段与Fcr受体结合时，若去糖基化或去寡糖链中的半乳糖，则使IgG与Fcr受体结合的能力消失。 ;5、 糖基化影响免疫应答的强弱 糖基化的缺失，如N-糖基化的位点的突变，可增强或降低细胞免疫（如γ-IFN的产生）以及体液免疫（如IL-4的产生） 例1：HCV E1糖蛋白中N4突变可显著增强HCV E1糖蛋白对BalB/c小鼠的抗体水平。 例2：HIV改变gp140可增强体液免疫, 不影响细胞免疫。 例3：IL-12上的N-糖基化位点的突变，可增强CTL（细胞毒性T淋巴细胞反应）。 IL-12（P40+P35=P70），若突变p40上N222糖基的位点，减少P40分泌，改变P70/P40的比例，与HCV E2同时免疫时，可显著增强E2 特异的CD8+T反应，增强长效细胞免疫功能。 ;;Zhang XL* et al, v