心肌梗死与心室重构中mirna和转录因子共调控网络研究-study on mirna and transcription factors co-regulatory network in myocardial infarction and ventricular remodeling.docxVIP

华 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 II万方数据 II 万方数据 up or down regulation has the potential to provide a powerful regulatory tool for cardiomyocyte self-renewal and differentiation, as well as for normal cardiac morphology. Our network offers detailed information about the molecular mechanism by which candidate miRNA/genes lead to MI and also the role of these genes and their regulators in cardiac remodeling, thus shedding more light on potential treatment targets. Keywords: myocardial infarction, ventricular remodeling, feed forwards loops, miRNA and TF regulatory network III万方数据 III 万方数据 摘 要 心肌梗死是当今社会中引发死亡的重要因素，因此开发新的治疗方法是临床和 研究心肌梗死的重要目标。心肌梗死涉及到的相关基因和过程众多，其中的调控关 系也很复杂。本文中，我们基于基因调控网络的方法对心肌梗死中的基因调控模式 进 行 了 综 合 分 析 。 首 先 ， 我 们 从 多 个 资 源 如 ： PubMed 、 CADgene 、 GWAS 、 HMDD and miR2disease 收集了与心肌梗死相关的基因和 miRNA。其次，我们预测 了人类所有转录因子、心肌梗死相关的 miRNA 及基因间的调控关系。转录因子对 心肌梗死相关的 miRNA 和基因的调控，我们从 UCSC（hg18）获得了预测的转录 因子结合位点以及从 TRANSFAC 和 ChIP-seq 数据获得了转录因子验证的靶基因。 通过整合两个 miRNA 靶基因预测软件 TargetScan 和 miRanda 的结果，得到了 miRNA 预测的靶基因，并整合 miR2Disease、miRTarBase、miRecords 和 TarBase 四 个数据库收集的实验验证的 miRNA 靶基因，我们获得了心肌梗死相关 miRNA 的靶 基因。最后，我们使用上述调控关系构建了心肌梗死特异的 miRNA-转录因子共调 控网络。该网络共包含了 2382 个前馈环，其中包含 1424（59.8%）个转录因子为主 的前馈环，815（34.2%）个 miRNA 为主的前馈环，143（6%）个组成型的前馈 环。为了研究与心肌复苏相关的调控子，我们还构建了心肌梗死后相关的子调控网 络。通过心肌梗死和心肌梗死后 miRNA-TF 共调控网络间的对比，发现 3 个基因 （VEGFA, PTEN and PRKCE），3 个 miRNAs （miR-1, miR-21-5p, and miR-26b- 5p）和 5 个转录因子（EGR1, JUN, MAZ, SP1 and YY1）同时存在于两个网络中。 我们认为这些共同的基因可能在心肌梗死的发生和心肌梗死后的心脏重塑过程中发 挥重要功能。NFAT 和心肌肥大信号通路是心肌梗死相关基因中富集的通路之一， 参与该通路的重要 miRNA 被鉴定。最后，我们对重要的 miRNA、转录因子和靶基 因参与的信号通路构建了一个模型。我们认为，miR-1 在心肌梗死发展过程中发挥 开关的作用，该 miRNA 的上调或者下调是心肌的自我更新、分化和维持正常心脏 结构完整性的重要调控因素。我们的网络对心肌梗死的发生和心脏重塑提供了详细 PAGE VI万方数据 PAGE VI 万方数据 的分子机制，指出了这些 miRNA 和基因参与这些过程的潜在调控方式。因此，本 研究对心肌梗死的研究和临床提供了新的机制和潜在的治疗靶标。 关键字：心肌梗死，心室重构，前馈环，miRNA TF 调控网络 Contents Abstract I HYPERLINK \l _bookmark0 摘 要 III HYPERLINK \l _bookmark1 Contents V HYPERLINK \l _bookmark2 CHAPTER 1: INTRODUCTION AND LITERATURE REVIEW 1 HYPERLINK \l _bookmark3 INTRODUCTION