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ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤研究进展 　　摘要： ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤 （Anaplastic large cell lymphoma， ALK-ALCL） 是一种罕见的T细胞淋巴瘤。它CD30表达阳性，而间变性淋巴瘤激酶 （anaplastic lymphoma kinase， ALK） 表达阴性。在2008 WHO淋巴瘤分类中ALK-ALCL是一个暂定的疾病类型[1]，目前，学者们还没找到它的明确病因，且其进展较迅速，总体预后较差。鉴于此，需要对它进一步深入的研究，进而及时诊断与治疗此病，改良预后。本文从形态学，遗传学，免疫表型，临床特征及治疗等方面对该疾病的研究进展进行综述。 　　关键词： ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤； 形态学； 病理学； 治疗 　　【中图分类号】R733. 1 【文献标识码】 A 【文章编号】1002-3763（2014）04-0022-03 　　间变性大细胞淋巴瘤 （Anaplastic large cell lymphoma， ALCL）是由Stein等[2]在1985年首先描述的非霍奇金淋巴瘤。ALCK以淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散为主要特征，肿瘤细胞胞浆丰富，成多核性，细胞膜表面或者核周区（Golgi region）强烈表达CD30抗原。根据ALK是否表达，临床将ALCL分成ALK+ALCL和ALK+ALCL两类。 　　1. 形态学 　　ALK-ALCL和ALK+ALCL在形态学上没有显著的差异，都表现为肿瘤细胞在淋巴结组织器官中通过淋巴窦弥漫浸润，进而出现硬化或嗜酸性粒细胞增多这样的特点，应区别于经典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma， CHL）。但目前，某些特殊类型的ALK-ALCL与霍奇金淋巴瘤形态组织学结构相似，难以区分，如小细胞型ALK-ALCL与CD30+的外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）。 　　2. 免疫表型 　　ALK-ALCL、ALK+ALCL与大部分经典的霍奇金淋巴瘤（HD）形态组织学上难以区分，但免疫表型略有差别，可以协助临床诊断。ALK-ALCL通常表达CD2、CD3、CD5和CD4，低表达细胞膜穿透蛋白（epithelial membrane antigen， EMA），而较少表达CD8。近年来，研究发现，大多数ALK-ALCL也表达存在于ALK+ALCL中的细胞毒分子TIA1、粒酶B和EMA。在已有的完善免疫表型与分子学研究中，研究者发现Pax5标记可以区分HD（包括经典的霍奇金淋巴瘤和“灰色”淋巴瘤）与ALK-ALCL。研究发现，HD表达Pax5，而在ALK-ALCL很少表达Pax5。Kawakami K[3]等报道了一例难治性ALK-ALCL，发现其中有Pax5表达和TCR-r基因重排。近年来，学者发现对于形态上难以鉴别的ALK-ALCL与PLCT-NOS，需要主要从免疫表型CD30和TCR蛋白上相区别。研究发现，CD30在ALK ALCL中表达强阳性，在PLCT-NOS中通常不表达，这可以用来鉴别区别不明显的ALK-ALCL与PLCT-NOS。TCR蛋白在ALK-ALCL中通常缺乏表达，会出“现裸细胞”（Null细胞表型），而在PTCL-NOS的表达是多变的，而黄文涛[4]等研究发现clusterin（TCR蛋白的一种）在ALK-ALCL与PLCT-NOS的表达中具有重要的意义。 　　遗传学 　　目前对于T细胞淋巴瘤相关的遗传学研究尚少，主要集中在对ALK-ALCL与ALK+ALCL的研究上。研究发现[5]，ALK-ALCL中缺少由TCR基因克隆性重排所致的t（2；5）（p23；q35）基因易位，而74%?C90%的ALK+ALCL中存在上述基因的易位。通过高通量基因组检测分析与比较基因组杂交技术（CGH）的研究发现ALK-ALCL区别于ALK+ALCL和PTCL-NOS，是一个不同于这两种疾病的新的遗传群体[6]。王苗[7]等用阵列比较基因组杂（aCGH）技术检测了25例ALCL，发现其在分子遗传学上变化较为复杂，即存在遗传学不平衡性，主要是染色体的变化，其中，染色体片段的扩增现象多于缺失。 　　遗传学位点的变化，如2q21.3、6p22.1及3p25.1在ALK+ALCL与ALK-ALCL之间存在显著地差异。ALK-ALCL在干扰素4（IRF4）中表达缺失，可以用来鉴别IRF4有所表达的ALK+ALCL与皮肤型ALCL。最近研究发现[8]，ALK-ALCL具有激活肿瘤的功能，它通过基因t（6；7）（p25.3；q32.3）易位，导致双特异性磷酸酶（DUSP22）的表达异常，进而抑制T细胞抗原受体信号MAPK和ERK2的激活。 　　4 临床表现 　　研究表明[10-12]，