Box―BehnkenDesign效应面法在制剂处方优化中应用.docVIP

Box―BehnkenDesign效应面法在制剂处方优化中应用 　　[摘要] Box-Behnken Design（BBD）效应面法是一种实验条件寻优的方法，采用多元二次回归方程拟合各因素与响应值之间的函数关系，找出预测的响应最优值以及相应的实验条件，是种多因素非线性实验优化方法，可以评估因素的非线性影响，在处方优化中广泛使用。该设计方法试验次数少，应用方便，优选的条件预测性好。目前，微球、自乳化释药体系、脂质体等制剂的处方优化越来越多选择BBD的优化法。 　　[关键词] Box-Behnken Design；效应面法；处方优化 　　[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）08（b）-0034-04 　　[Abstract] Box-Behnken Design （BBD） response surface method is a method of optimal experimental conditions. It finds out the optimal prediction of response values and the corresponding experimental conditions between the multivariate regression equation fitting each factor and response values. It is a kind of multi-factor non-linear optimization experiment method， can be used for assessed the non-linear effects of factors， and it is widely used in formulation optimization. This design has the advantages of fewer experiments， convenience and better prediction. At present， BBD can be used more and more frequently to optimize the formulation of microspheres， self-emulsifying drug release system， liposome and so on. 　　[Key words] Box-Behnken Design； Response surface methodology； Formulation optimization 　　响应面优化法，即响应曲面法（response surface methodology，RSM）是通过一定的实验设计考察自变量，即影响因素对效应的作用并对其进行优化的方法，为一种新的集数学与统计学于一体，利用计算机技术进行数据处理的优化方法。目前最常用有星点设计法 （central composite design，CCD）、Box-Behnken Design（BBD）法等试验设计方法。近年来，随着应用数学、数理统计以及建模技术等的发展，国内外许多药学工作者将BBD法广泛用于药物处方筛选、制剂的制备过程、药物活性成分提取、中药炮制、生物过程以及化学合成和纯化过程等的优化[1-4]。本文主要就BBD法在制剂处方优化中的应用进行综述。 　　1 Box-Behnken设计效应面法的基本原理 　　1.1 基本概念 　　Box-Behnken设计效应面法是一种基于三水平的二阶试验设计方法，采用多元二次方程来拟合因素和响应值之间的函数关系，通过对回归方程的分析来寻求最优工艺参数。在优化过程中通过软件就拟合度、信噪比、方程各显著性因素对整个实验条件进行优化，取得方程最优值。 　　自变量与效应值：用x1，x2，…，xn表示所考察的因素，称自变量；而所考察指标称结果或效应（response）用y表示，为因变量。 　　效应面与效应面函数：自变量与因变量之间的定量关系，可用函数y=f（x1，x2，…，xn）+E表示（E为偶然误差），f称为效应面函数，该函数所代表的空间曲面称为效应面。在实际操作中，常用一近似函数y=f（x1，x2，…，xn）+E估计真实函数f，f所代表的空间曲面为模拟效应面，也是优化法实际操作效应面。 　　1.2 基本原理和常用的分析软件 　　1.2.1 基本原理 效应面优化法通过设计建立能够近似地模拟效应面函数f的数学模型f，根据数学模型f描述效应面，并从其中选择较佳的效应区，回推出自变量取值范围，即为最佳实验条件。而Box-Behnken是一种拟合二阶响应曲