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VIP与子痫前期相关研究进展 　　【摘要】血管活性肠肽具有舒张血管、收缩心脏、促进全身血液流动、维持促炎-抗炎细胞因子平衡等多种生物学功能，本文就血管活性肠肽与子痫前期的关系做一概述。 　　【关键词】血管活性肠肽子痫前期 　　子痫前期是妊娠期特有的疾病，据近年来报道我国发病率达9.4%-10.4%[1]，此病严重影响母婴健康，是孕产妇和围生儿病率及死亡率的主要原因。尽管提出免疫学说、胎盘缺氧学说、血管活性物质失衡等多种病因学说，但在诊断上主要通过临床表现，治疗上以对症治疗为主和治疗效果不理想，寻找预防、新的预测、诊断、治疗方法成为子痫前期研究的一个热点问题。血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）是1970年Said和Mutt[2]首次从猪小肠的甲醇抽提液中经分离纯化得到。近年来许多研究发现血管活性肠肽（vasoactine intrestinal peptide，VIP）具有多种生物学功能，并与妊娠有着密切关系[3]。李莲军[4]等（2001）采用免疫组织化学法研究了山羊子宫内VIP 样神经元在妊娠和未妊娠的分布情况中发现山羊子宫内VIP神经支配子宫壁血管，妊娠时除胎盘无神经分布外，其他均未发现明显不同。2010年郝建军等研究表明VIP和VIP_2受体免疫阳性产物广泛存在于子宫内膜上皮细胞、子宫腺细胞、子宫螺旋动脉、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、基质细胞、蜕膜细胞、免疫细胞及肌纤维中。[5]VIP及其受体在人妊娠胎盘中表达，特别是子痫前期胎盘中以及二者在子痫前期中的作用在国内外均少有研究。[6] 　　血管活性肠肽的生物学特征：血管活性肠肽，又名舒血管肠肽，是由含170个氨基酸的前VIP原经酶解而成的二十八肽的一种神经递质，其分子量是3323，其由与受体结合的部位的羧基端和分子的活性部位的氨基端构成，且末端的组氨酸残基对激活受体极其重要，如缺少氨基端的VIP片段的VIP6-28虽能与其受体结合，却无VIP生物学活性，可被作为VIP的拮抗剂。VIP是定位于在第6号染色体长臂近末端处的单拷贝基因，基因长度为8837bp[7]。VIP主要是由中枢和外周神经系统产生，许多免疫细胞、一些肿瘤细胞均能自行分泌VIP，如活化的淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、多形核细胞等。VIP受体是一种含有362个氨基酸的与G蛋白偶联的跨膜糖蛋白，和IL-8受体属于同一家族。VIP的受体分为3类：VPACI受体、VPAC2受体、PAC1受体，PAC1受体与VIP的结合力是其与VIP结构相似的垂体腺苷酸环化酶激活肽（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide，PACAP）的亲和力的300-1000分之一，它可以与多种细胞内传导系统耦联，如磷酯酶c系统和腺苷酸环化酶[8]。 　　VIP在生物体内具有双重作用，既是胃肠道激素，又是神经肽。[9]VIP具有舒张血管、收缩心脏、促进全身血液流动、降低血压、减少外周血管的阻力的胃肠道激素功能[10]、引起觉醒效应、提高体温、激活脑组织腺苷酸环化酶的神经肽作用以及维持促炎-抗炎细胞因子平衡等多种生物学功能。其中与子痫前期发病有关可能是VIP参与维持促炎-抗炎细胞因子平衡和舒张血管作用。 　　VIP的抗炎作用：它是一种能抑制活化的巨噬细胞或单核细胞的有效的抗炎因子和神经肽，表达在淋巴微环境中。目前已有研究证明VIP能抑制促炎因子的产生，如白介素（IL-8）、肿瘤坏死因子-а（TNF-а）、白介素-6（IL-6）、白介素-2（IL-2）和趋化因子，促进抗炎因子IL-10产生，而且能抑制内毒素激活的巨噬细胞产生NO。VIP通过限制多种转录因子的重新表达或核迁移来对细胞因子进行分泌调节作用，如核因子-кB、转录因子c-Jun，其调节作用机制属于转录水平。Delgado等[11]研究发现在mRNA的水平上通过特异性VPACl受体介导的VIP以剂量和时间依赖的方式来抑制TNF-а、IL-8的产生。VIP可能经抑制NF-кB的活性和阻断c-Jun的通路来减少TNFа基因的活化而发挥作用。特异性VIP受体1（VPACI受体）介导的抑制NF-кB效应迁涉到两条信号转导途径。一、cAMP依赖途径：VIP与其受体结合后诱导cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的磷酸化，并与CREB结合蛋白（CBP）结合，使p65-CBP复合物的形成减少，从而抑制NF-κB活化，并抑制TNF-а启动子的活化[12]。二、cAMP非依赖途径：VIP与其受体结合后抑制IKK激酶的活化，稳定IκB（NF-κB的抑制蛋白），而抑制NF-κB的活化以及相关基因的转录表达。NF-κB正