TRAIL系统在系统性红斑狼疮发病机制中作用研究进展.docVIP

TRAIL系统在系统性红斑狼疮发病机制中作用研究进展 　　【摘 要】 系统性红斑狼疮是多种抗原参与的自身免疫性疾病。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）通过与靶细胞上的TRAIL受体结合，能诱导多种肿瘤细胞与转化细胞发生凋亡。TRAIL及其受体介导的细胞异常凋亡导致自身抗体的产生是系统性红斑狼疮发生和进展的重要因素。对于系统性红斑狼疮的治疗目前仍以激素加免疫抑制剂为主，阻断细胞凋亡途径可作为未来的一个治疗方向。现就TRAIL系统作用于系统性红斑狼疮的发病机制的研究进展做一综述。 　　【关键词】 红斑狼疮，系统性；TRAIL系统；细胞凋亡；发病机制；综述 　　系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种典型的自身免疫性结缔组织病[1]。多种自身抗体和免疫复合物的产生是SLE重要的发病机制。有研究表明，异常的凋亡细胞可作为抗原被自身抗体识别，导致自身免疫反应。在SLE中涉及到的凋亡途径主要包括：脂肪酸合成酶/脂肪酸合成酶配体（Fas/Fasl）途径、TRAIL/TRAIL受体（TRAIL-R）途径、TNF-α/TNFR1途径、Bcl-2、 　　颗粒酶途径等。TRAIL/TRAIL-R是近年新发现的凋亡机制。TRAIL是1995年被发现的TNF超家族中的凋亡分子，通过与靶细胞上的TRAIL-R结合，能够选择性地诱导肿瘤细胞与转化细胞凋亡；但对正常细胞的生长分化不产生影响。对于TRAIL/TRAIL-R途径在SLE中的作用机制目前尚未明 　　确[2]。现将TRAIL系统在SLE发病机制的作用研究进展总结如下。 　　1 TRAIL系统生物学特性及凋亡途径 　　1.1 TRAIL、TRAIL受体及生物学特性 TRAIL系统由TRAIL和TRAIL受体组成。TRAIL[3]是1995年继TNF和Fasl之后被发现的第3个TNF超家族中的凋亡分子，主要表达于活化的T、B淋巴细胞表面。目前，在人类中已发现5种TRAIL受体，分别是：TRAIL-R1（DR4）、TRAIL-R2（DR5）、TRAIL-R3（DcR1）、TRAIL-R4（DcR2）和骨保护素（OPG）。在这些受体中，DR4和DR5又称死亡受体（DR）或功能型受体，其细胞内区拥有完整的死亡结构域，能够介导相关凋亡信号途径的激活。DcR1和DcR2又称诱骗受体（DcR）或无功能型受体，DcR1没有死亡结构域，DcR2只有一个截短的死亡结构域，缺乏启动凋亡的残基，因此，DcR1和DcR2不能介导凋亡途径，通过竞争性抑制TRAIL与DR4和DR5的结合，或对抗DR4、DR5，或通过DcR2诱导抗凋亡信号，起凋亡抑制作用[4-8]。OPG与TRAIL结合可抑制破骨，增加骨骼密度。TRAIL广泛表达于人体多种组织器官，如外周血淋巴细胞、单核细胞、NK细胞，以及肾脏、脾脏、胎盘等。最主要的生物学特点为选择性细胞毒作用。 　　1.2 TRAIL系统介导的受体诱导凋亡途径 TRAIL通过与相应受体结合调节细胞凋亡。细胞凋亡由多种信号转导通路介导调控，TRAIL所介导的受体诱导凋亡途径是其外源性途径之一，TRAIL识别细胞膜表面的DR4或DR5受体，并与之结合形成配体-受体三聚体，进一步诱导DR的C端与Fas相关蛋白死亡结构域（FADD）结合，FADD的N端被激活，进一步与半胱氨酸蛋白水解酶-8（Caspase-8）结合，形成死亡诱导信号复合体（DISC），Caspase-8通过蛋白水解作用而活化并释放到细胞质基质中，Caspase-8活化后，通过线粒体依赖型和非依赖型2条信号途径传递死亡信号：非线粒体依赖型途径为Caspase-8继续激活Caspase-3，最终引起细胞凋亡；线粒体依赖型途径为Caspase-8通过裂解Bid蛋白形成有活性的tBid蛋白，tBid蛋白吸引Bax蛋白或Bak蛋白到线粒体里，导致细胞色素C和第二线粒体衍生的半胱天冬氨酸激活蛋白/低等电点IAP结合蛋白的释放，在凋亡蛋白酶活化因子1（Apaf-l）的作用下，细胞色素C与proCaspase-9结合形成复合体，促使proCaspase-9活化成有活性Caspase-9，从而活化Caspase-3引起细胞凋亡。而Bcl-2和Bcl-XL抑制细胞色素C的释放，从而阻止TRAIL所介导的受体诱导凋亡的发生。凋亡抑制蛋白（IAPs）可阻止Caspase的激活而下调Caspase，SMAC/Diablo可与IAPs结合而解除对Caspase的抑制作用，促进细胞凋亡，起到调节作用[9-10]。 　　TRAIL与TRAIL-R结合，能够选择性地诱导肿瘤细胞与转化细胞凋亡，但对正常细胞的生长分化不产生影响。自TRAIL系统被发现以来，学者对于其在肿瘤方面的凋亡诱导作用研究甚