G蛋白偶联受体突变分析生物信息学方法及其资源研究.docVIP

G蛋白偶联受体突变分析生物信息学方法及其资源研究.doc

  1. 1、原创力文档(book118)网站文档一经付费(服务费),不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。。
  2. 2、本站所有内容均由合作方或网友上传,本站不对文档的完整性、权威性及其观点立场正确性做任何保证或承诺!文档内容仅供研究参考,付费前请自行鉴别。如您付费,意味着您自己接受本站规则且自行承担风险,本站不退款、不进行额外附加服务;查看《如何避免下载的几个坑》。如果您已付费下载过本站文档,您可以点击 这里二次下载
  3. 3、如文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“版权申诉”(推荐),也可以打举报电话:400-050-0827(电话支持时间:9:00-18:30)。
  4. 4、该文档为VIP文档,如果想要下载,成为VIP会员后,下载免费。
  5. 5、成为VIP后,下载本文档将扣除1次下载权益。下载后,不支持退款、换文档。如有疑问请联系我们
  6. 6、成为VIP后,您将拥有八大权益,权益包括:VIP文档下载权益、阅读免打扰、文档格式转换、高级专利检索、专属身份标志、高级客服、多端互通、版权登记。
  7. 7、VIP文档为合作方或网友上传,每下载1次, 网站将根据用户上传文档的质量评分、类型等,对文档贡献者给予高额补贴、流量扶持。如果你也想贡献VIP文档。上传文档
查看更多
G蛋白偶联受体突变分析生物信息学方法及其资源研究

G蛋白偶联受体突变分析生物信息学方法及其资源研究   摘要:G蛋白偶联受体(GPCR)参与调节人体各种生理过程,它的突变及基因多态性与多种人类遗传性疾病相关,其中50%以上的疾病突变是由功能性单核苷酸多态性构成的。因此,建立基因多态性与疾病的相关性研究成为主要热点之一。随着生物信息技术的发展,各种机器学习方法、特征提取和数据库资源的综合利用,极大地方便了GPCR的突变研究。介绍了GPCR上以功能性单核苷酸多态性突变为主的生物信息学研究方法和数据资源。   关键词:G蛋白偶联受体(GPCR);突变;功能性单核苷酸多态性;生物信息   中图分类号:Q51;Q-332 文献标识码:A 文章编号:0439-8114(2014)22-5342-04   G蛋白偶联受体(GPCR)是人体内最大的膜受体蛋白家族,参与调节各种生理过程,在信号识别和转导中起着重要作用,同时它也是药物开发史上最有价值的药物靶标。GPCR的突变及其基因多态性将会引起功能失调导致各种疾病的产生, 例如视紫红质受体突变会引发夜盲症和色素性视网膜炎[1];钙敏感受体突变会引发遗传性钙代谢紊乱,导致家族性低钙血症和低钙尿高血钙症的产生[2];GPR56受体N末端突变会导致大脑皮质畸形(BFPP)[3]等。在GPCRs突变体与疾病的相关性研究中,值得一提的是,大多数与疾病相关的突变只发生在少数的几类GPCRs中,例如加压素类受体、钙敏感受体、视紫红质类受体、促黄体生成素受体、促甲状腺素受体和黑皮素受体MC2和MC4,在这几类受体上包含了大多数的疾病突变位点[4]。另外,与GPCR相互偶联的G蛋白发生突变后,同样会引起信号通路异常,导致疾病的产生,例如低甲状旁腺激素症和青春期早熟等遗传性疾病都与G蛋白α亚基的突变有关,β、γ亚基暂无疾病相关性报道。   1 GPCR突变及多态性研究   1.1 GPCR突变类型   编码GPCR与G蛋白的基因发生突变后都有可能影响蛋白质的功能,导致功能的失活或是激活,据此,相应的突变也分为功能失活性突变和功能激活性突变两种类型。GPCR的失活性突变主要包括各种错义、无义、移码突变等,它们使得正常的受体蛋白结构发生改变(截短),阻止了激动剂绑定后所应发生的信号反应;与失活性突变不同,大多数激活性突变都是错义突变,它使得维持受体处于非活化状态的正常约束力受到破坏,在没有激动剂的情况下受体仍然保持着与激动剂绑定的状态,改变平衡向着受体激活状态发展,最终导致不依赖于激动剂的信号反应的产生[4,5]。与疾病相关的突变往往发生在蛋白质结构的保守区域或是功能位点上,在GPCR结构中,跨膜螺旋区控制着受体激活状态与非激活状态之间的平衡,是相对保守的区域,因此突变位点也以跨膜螺旋区较为常见[6-8]。   1.2 GPCR与功能性单核苷酸多态性   单核苷酸多态性是基因组中存在的一种数量非常丰富的变异形式,占人类基因组中遗传多态性的90%以上,其中的非同义单核苷酸多态性(Non-synonymous SNPs,nsSNPs),也称为错义SNP,会引起氨基酸序列的改变,有些改变直接影响到了蛋白质的结构或功能,从而增加了疾病的易感性[9]。这些nsSNPs往往都与蛋白质结构形成中的重要残基和功能位点紧密相关[10,11],因此也被称为功能性SNP,或者是有害nsSNP。据报道,每个人身上大约存在24 000~40 000个nsSNPs位点[12],其中引起人类遗传性疾病的突变中, 50%以上都是由nsSNPs构成的[13]。例如,β2-AR肾上腺素基因发现有17个SNPs位点,其中的一些功能性SNPs分别与心脏病、心血管疾病以及哮喘的发生有关[14,15];GPR10受体启动子区域的多态性与肥胖和糖尿病有关[16];GPCR40基因多态性与胰岛素分泌和β细胞功能下降有关[17,18]。所以,在GPCRs的突变位点研究中,又以具有功能作用的nsSNPs备受药物设计者的关注。这些SNPs可能是人类基因组中疾病易感基因的遗传标记,甚至是直接影响癌症、心脏病、糖尿病与其他常见病的易感性基因位点。   1.3 生物信息学方法预测功能性SNPs   目前,利用生物信息学方法对GPCR进行的突变分析还是以其中的功能性SNPs预测为主,由于已知的GPCRs的三维结构特征有限,所以一些根据氨基酸变异影响蛋白质结构来预测nsSNP致病性的方法是不适用于GPCRs研究的,因此,各种基于序列的分类特征逐渐被应用到GPCRs上致病性SNPs的预测。Miller等[19]指出,疾病相关的SNP与中性SNP相比,在保守性、替换类型及频率、化学性质变化等存在显著差异。Balasubramanian等[6]结合氨基酸的理化性质、进化信息和替代矩阵值3个方面的序列特征,建立l

文档评论(0)

317960162 + 关注
实名认证
文档贡献者

该用户很懒,什么也没介绍

1亿VIP精品文档

相关文档