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Hes1Hath1基因在恶性肿瘤中研究进展 　　【关键词】 Hes1基因； Hath1基因； 癌症； 进展 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.14.084 　　恶性肿瘤（malignant neoplasm），亦称癌症（cancer），是调控细胞生长增殖机制失常引起的一类疾病，预后差、死亡率极高，其治疗一直是医学上不断研究但又难以攻克的难题。目前认为各种肿瘤的发生都存在原癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活，这使得肿瘤的研究进入了基因水平时代，而治疗则进入了基因靶向治疗时代。Hes1和Hath1两者都是前神经元碱性螺旋-环-螺旋（proneural basic helix-loop-helix，bHLH） 转录因子家族中的成员。多项研究发现Hes1基因可通过PTEN/PI3K/Akt /mTOR 信号通路抑制抑癌基因p53 表达阻止细胞凋亡。Hath1是一种新的抑癌基因，关闭这一抑癌基因会导致癌症发生，重新开启这一基因则有助于抑制癌症发生[1]。目前在非肿瘤领域的研究中认为： Hes1基因对Hath1基因具有拮抗作用。在肿瘤方面，有学者认为Hes1基因可通过下调Hath1基因参与肿瘤的发生，也有学者认为Hes1基因可通过Notch-Delta- Hes1- Hath1信号通路参与肿瘤的发生且Hes1基因、Hath1基因呈正相关，因此Hes1与Hath1的关系尚不明确，两者在肿瘤中的作用机制尚不清楚，本文就Hes1、Hath1基因在恶性肿瘤中的表达及相互关系的研究现状作一综述。 　　1 Hes1基因与肿瘤 　　1.1 Hes1基因的结构、功能 Hes1（Hairy and enhancer of split homolog-1） 属于前神经元碱性螺旋-环-螺旋（proneural basic helix-loop-helix，bHLH）基因家族，bHLH是一组转录因子，参与细胞的分化。Hes1作为Notch蛋白的下游靶基因，将Notch信号下传，可使多种不成熟细胞维持在未分化状态，调节细胞对分化诱导因子的反应，维持未分化细胞数量上的稳定使干细胞处于增殖状态。迄今，脊椎动物的Hes1-6共6种Hes分子已被克隆，其中Hes1分子表达最为广泛，人类的Hes1含268个氨基酸残基，相对分子质量约为35000。 　　1.2 Hes1基因在肿瘤中的表达及机制 Hes1基因是Notch信号通路下游的靶基因，可能在多种肿瘤的发生中起到癌基因的作用。Palomero等[2]在T 细胞急性淋巴细胞白血病的研究中已经证实：Hes1基因被激活后通过PTEN/PI3K/Akt /mTOR信号通路阻止细胞凋亡。其作用机制如下： Notch在高尔基体合成后，向细胞膜转运过程中在 Furin蛋白酶的作用下，于 S1位点被切割成胞外区（NEC）和跨膜片段（NTM）2 个亚单位[3]。两部分以二硫键形式连接在一起，形成异二聚体，位于细胞膜表面。当异二聚体与临近细胞上的配体相结合后，在金属蛋白酶（metalloprotease）作用下，在S2 位点被切割，N 端裂解产物 NEC 被配体表达细胞吞噬，而C端裂解产物进一步在跨膜区 S3 位点经 γ-分泌酶复合物水解，释放Notch 蛋白的活化形式 NICD，NICD 进入核内，其 RAM 区与 CSL蛋白及 MAML 蛋白结合形成转录复合物，再募集转录辅助激活因子 PCAF 及P300 等，然后激活下游靶基因Hes1，Hes1 通过负性调节抑癌的磷酸酶和张力蛋白（phosphatase and tensin，PTEN）基因，活化磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（ PI3K/Akt） 通路从而促进肿瘤增殖和浸润侵袭。 　　而后越来越多的研究发现Hes1基因在多种实体肿瘤中表达异常，并且与肿瘤的转移和侵袭能力有关。Dang等[4]研究发现在NSCLC中，包括肺腺癌、鳞状细胞癌、大细胞未分化癌、细支气管肺泡癌，都有Hes1的高表达。Michael等[5]研究结肠癌患者标本中Notch1、Hes1的表达情况发现大部分结肠癌组织中Notch1、Hes1呈高表达且两者保持较好的一致性，而且Hes1的表达程度与细胞的分化程度呈负相关[6]。Liu等 [7]在宫颈癌的研究中发现Hesl基因被沉默后细胞增殖能力显著下降，而在卵巢癌下调Hesl的表达可抑制卵巢癌细胞的黏附、侵袭及转移能力[8]。Engin等[9]亦发现：骨肉瘤中的Hes1 mRNA的含量明显高于野生成骨细胞中的含量，且通过对体内外各种成骨细胞细胞系及骨肉瘤细胞系中Hes1的表达发现与骨肉瘤的转移和侵袭力有关[10]。Lee等[11]在口腔鳞状细胞癌的研究中发现：Hes1在口腔鳞状细胞癌中的表达较癌前病变普遍上调。王春华