2014年-MD-02木丹颗粒防治糖尿病周围神经病变研究.ppt

* 多元醇通路包括两步反应：首先葡萄糖在醛糖还原酶（AR，aldose reductase）作用下转变为山梨醇，随后山梨醇在山梨醇脱氢酶（SDH, sorbitol dehydrase）作用下转变为果糖。 在正常情况下，细胞内的葡萄糖仅约5%进入多元醇通路，糖尿病状态下，该道路异常激活，约30%的葡萄糖进入此通路。 肌醇在细胞内是含磷脂类所必需的物质，具有维生素样作用，肌醇主要通过合成磷酸肌醇来调节细胞的功能。正常情况下哺乳动物神经组织中游离肌醇浓度比血浆中高30～ 90倍。在高糖条件下葡萄糖一方面由于立体结构与肌醇非常相似, 而竞争性抑制细胞对肌醇的摄取, 另一方面通过激活醛糖还原酶引起细胞内山梨醇积聚干扰肌醇代谢, 影响神经组织对细胞外肌醇的摄取, 因而使神经细胞内肌醇减少耗竭。Na-K-ATP酶代谢调节系统主要依赖于组织对细胞外肌醇的摄取。 Na-K-ATP酶活性降低，摄取肌醇的能量不足，均导致细胞内肌醇含量减少，进而使磷脂酰肌醇代谢异常，二酯酰甘油和多磷酸肌醇的释放减少，影响蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）和钙调蛋白的活性，进一步致使Na-K-ATP酶活性下降，形成一种恶性循环。Na-K-ATP酶活性的降低使神经细胞内外Na+梯度下降和神经旁结肿胀，直接影响神经组织中Na+依赖性氨基酸转运，引起神经传导速度降低和胶质细胞轴突分离等功能和结构变化。另外神经中肌醇减少，可导致异常轴浆流，引起运动神经传导速度减慢。另外肌醇也是神经髓鞘组织的组成成分, 肌醇代谢异常可使神经组织能量代谢和结构障碍。 葡萄糖的醛基或酮基与蛋白质分子的赖氨酸或羟赖氨酸的ε氨基的非酶促聚合形成一个带有糖醛基的Schiff碱，进而分子重排形成结构稳定的Amadori糖基化产物，两个分子Amadori产物缩合，或1分子Amadori产物与1分子Amadori产物的衍生物3-脱氧葡萄糖醛酮形成糖基化终产物（Adanvanced glycosylation end-products，AGEs），为结构多样的不可逆聚合物, 它们在糖尿病神经病变发生发展中的作用越来越引起广泛关注。正常情况下糖基化终产物形成极其缓慢, 而糖尿病时持续的高血糖状态可引起半衰期长的蛋白质普遍糖基化, 神经髓鞘蛋白和微管蛋白糖基化显著增加从而破坏了髓鞘的完整性, 还可引起具有神经分泌和轴索传导作用的微管系统的结构与功能变化。轴突的逆行转运出现障碍, 干扰神经细胞蛋白质的合成, 导致轴突变性萎缩, 最终形成神经细胞结构和功能改变、神经传导障碍。 由于胰岛素相对或绝对缺乏, 可能导致神经组织的脂代谢障碍。实验中发现糖尿病周围神经病变的周围神经髓鞘总量减少，但髓鞘的蛋白组成成分无改变，周围神经活检中发现髓鞘节段性脱失。糖尿病时脂代谢障碍主要表现为γ- 亚麻酸生成障碍。γ- 亚麻酸为神经膜上磷脂的主要组成成分, 在体内可转化为花生四烯酸和前列腺素, 对于神经冲动的传导与维持神经组织的正常血流有重要作用。给糖尿病患者补充γ- 亚麻酸可明显提高血液中前列腺素的浓度, 增加神经血流, 加快神经传导速度, 改善患者的温痛觉、肌力, 并且纠正糖尿病患者一氧化氮代谢异常。此外，在糖尿病的周围神经病变中发现三酰甘油、胆固醇酯、脑苷脂脂肪酸的合成能力下降，用胰岛素治疗后可以纠正 。 自由基特别是氧自由基增加可引起糖尿病患者的神经组织损害。近期发现糖尿病可减少葡萄糖转运体对抗坏血酸的前体—脱氢抗坏血酸向神经组织内的转运，削弱其抗氧化和羟化能力。动物实验发现一种准氧化物—伯氨喹（Primquine）能增加自由基的形成，减少神经组织内氧张力，而自由基清除物质如丙丁醇可防止伯氨喹造成的组织损害。氧化应激还可使神经营养因子水平减少64%，并可产生8羟-2-去氧鸟嘌呤，使DNA受损，Na+-K+-ATP酶活性下降，导致神经功能及结构异常。自由基对感觉神经的损害可能经丝裂原活化蛋白激酶P38介导，另外自由基还可通过caspase-3介导致神经元细胞及Schwann细胞凋亡。目前国内外的研究均已证实，糖尿病大鼠的氧化产物水平均较正常大鼠明显升高，而T-SOD、Cu-Zn-SOD水平则明显下降，且外源性自由基清除物SOD可不同程度地提高神经传导速度。 动物实验发现糖尿病大鼠1 周后神经血流量减少约40% , 4 个月后神经组织内的血流量和氧含量均减少, 且神经内血管阻力增加, 其神经损害远较正常对照组严重, 表明高血糖环境使神经组织对缺血缺氧的敏感性增加。神经缺血是导致糖尿病神经病变的一个重要因素。组织病理学研究显示糖尿病微血管病变表现为毛细血管基底膜增厚, 血管内皮细胞增生, 透明变性, 糖蛋白沉积，管腔狭窄, 神经外膜血管硬化及微血管舒张功能障碍等。导致神经组织灌注不足, 神经纤维缺血、缺氧和