甲维盐氧化还原工序工艺规程.docVIP

PAGE PAGE 2 第一部分：氧化工序 ⒈目的 为了氧化AVMB1C4″-OH，先将AVMB1C5-OH保护，保护剂氯甲酸烯丙酯与AVMB1反应，形成AVMB1C5-OH保护物。保护完成后立即采用选择性氧化剂二甲亚砜，氧化AVMB1C4″-OH为酮基，得氧化物中间体。 ⒉一般要求 2.1 了解本工序反应的工艺原理，是AVMB1与保护剂—氯甲酸烯丙酯反应，生成AVMB1C5-OH保护物，然后AVMB1的C4″-OH与氧化剂二甲亚砜反应，氧化生成C4″ 2.2 熟知本工序所用的原料，投料顺序，反应条件，分离操作及脱溶剂的正确运作。 2.3 了解本工序相关设备，公用系统辅助设施的运作及维护。 2.4 了解本工序产品的性状，稳定性，贮运要求。 ⒊工艺原理 AVMB1分子中为了让第三个环的C4″-OH被氧化，胺化，还原为—NHCH3，将第一个环的C5-OH先保护起来，在完成甲氨基置换后，再将其脱去。AVMB1C5-OH O AVMB1C5-OH + Cl-C—O CH2CH=CH2 +（CH3）2 N CH2 CH2 N（CH3）2 O AVMB1C5-O-C-O- CH2CH=CH2 +（CH3）2N CH2 CH2 N（CH3）2 · 四甲基乙二胺作为脱酸剂，与酯化析出的酸成盐。 反应在低温下进行：-15℃～-5℃，防止C5位和C4″位双保护副反应发生。双保护副产物是过量的保护剂及温度较高形成的。 副反应为: C5-OH AVMB1 +2 Cl-C-OCH2CH=CH2 + 2（CH3）2N CH2 CH2 N（CH3）2 C4″-OH C5-O-C-OCH2CH=CH2 AVMB1 +2（CH3）2 N CH2 CH2 N（CH3）2 · HCl C4″-O-C-OCH2CH=CH2 AVMB1C5-OH保护反应，中控HPLC分析终点控制是:残留AVMB1a≤2.0%。双保护物≤2.5%(面积归一)为终点。 AVMB1C5-OH保护反应完成后，不需终止反应，不需中间体分离，立即加入二甲基亚砜，四甲基乙撑二胺与磷酸苯酯二酰氯选择性氧化C4″-OH C4″-OH的氧化反应为： C5-O-C—OCH2CH=CH2 O C6H5OPOCl2/ CH2 Cl2 AVMB1 + CH3 S CH3 C4″-OH （CH3）2NCH2CH2N（CH3）2 C5-O-C—OCH2CH=CH2 AVMB1 + CH3 S CH3 C4″＝O 反应在低温下进行，温度升高副反应增加，但低于-25℃，反应进行困难，转化率低。反应放热，必须控制温度≤-15℃条件下,快速滴加磷酸苯酯二酰氯。烯丙酯、四甲基乙撑二胺、磷酸苯酯二酰氯在滴加时应作预冷及稀释，避免局部过热。 反应在低温下加入1.5%磷酸溶液后终止，二氯甲烷提取水层后，有机层用碳酸氢钠中和酸性。 氧化物极不稳定，即使水浴100℃加热脱溶亦会严重分解。所以外温≤65℃脱除大部分二氯甲烷后，在740mmHg(-0.097Mpa)真空度以及外加热≤65℃完成脱溶，形成泡沫状黄色固体，4″-氧-5-O-烯丙氧甲酰基AVMB1。 氧化物产品不宜长期存放，应低温存放，及时使用，即使在分离过程中亦是如此。 4.原料及性状 4.1 阿维菌素B1：AVMB1a/ B1b C48H72O14，MW：B1a 873， B1b 859, 白色针状结晶体，市售精品AVMB1a/ B1b，含量≥95%，干燥失重≤ 4.2 氯甲酸烯丙酯： ClC0OCH2CH=CH2 MW 120.5 ，d420 1.1365，bp 78℃(360mmHg)，无色透明液体，强烈刺激眼鼻，口粘膜，强催泪性。不溶于水，碱中分解，含量≥96%（定Cl 4.3 四甲基乙撑二胺：（CH3）2 N CH2 CH2 N（CH3）2 MW：116.21，d420 0.7755，bp 120-122℃，mp -55℃，Fp 10℃，η 无色透明液体，混溶于水，乙醇，乙醚，有机溶剂。本品高度易燃，吞食有毒，刺激呼吸道及皮肤，应避免皮肤接触。远离火源存放。采用工业级，水份≤0.05%，相对含量≥98%。 4.4 二氯甲烷：CH2 Cl2 MW 84.93，d420 1.325，bp 40.1℃，mp –96.7