第5讲急性呼吸窘征诊治进展.docVIP

国家级继续医学教育项目 《呼吸衰竭诊断治疗新进展》之五――急性呼吸窘迫综合征的诊治进展 PAGE PAGE 1 急性呼吸窘迫综合征的诊治进展 白春学 发病机制研究进展 肺损伤 引起肺损伤的炎性介质  1、蛋白酶 中性粒细胞溶酶体中贮存有预先合成的蛋白酶，时刻准备在脱颗粒反应中释放。受到刺激的中性粒细胞可释放不同的蛋白酶，如中性粒弹性酶，能降解弹性蛋白和其它结构分子并破坏正常肺结构。已有几个研究发现，在ARDS患者BAL中弹性酶和其它蛋白酶含量异常。此外，ARDS患者病情进展时，血浆弹性酶水平也升高。 2、反应性氧自由基 反应性氧自由基（ROS）指由分子氧还原形成的高反应产物，包括超氧阴离子(O2.-)，过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH·)，由还原型辅酶II（NADPH）氧化酶催化形成。后者为膜结合酶，仅存在于已分化的病原菌杀伤细胞中，如中性粒细胞和巨噬细胞。它可被细菌肽、补体片段和免疫复合物等很多信号激活，并将O2.-释放到细胞外。O2.-是高活性，不稳定的自由基迅速还原成溶液中更稳定的H2O2。如果存在还原铁离子(Fe2＋), H2O2即被还原成细胞毒性更强的OH· 和形成Fe3＋。存在O2.-进行性产生时，O2.-还原Fe3＋成为Fe2＋，使其可从H2O2产生更多的OH·。 近来又认识到，过氧化物通过与一氧化氮(NO)相互作用产生更强的自由基过氧硝酸(peroxynitrate，ONOO-)，可被切开形成有毒的副产物，如OH-.4。OH· 和ONOO- 产物是引起组织损伤的主要氧自由基，通过脂类过氧化过程破坏细胞膜。此外，它们氧化巯基，并因此灭活任何依赖二硫化物键的酶和解聚多糖，引起某些细胞功能障碍和羟化带DNA切口的核苷酸，形成加合物阻碍基因转录。 中性粒细胞和巨噬细胞是产生这些有毒自由基的主要细胞。然而应提出的是，虽然NADPH产生的O2.-最多，但不是唯一的来源。从缺血的肝脏或其它组织释放的黄嘌呤氧化酶，也是一个强效的细胞内外O2.-来源。它支持内皮细胞的Haber-Weiss反应产生OH·。现已证明，黄嘌呤氧化酶能产生全部的反应性氧自由基瀑布，与缺血灌注的组织损伤有关。 3、抗蛋白酶和抗氧化剂防卫作用 正常肺存在保护性机制对抗弹性组织溶解和氧自由基反应，其中对抗弹性酶的主要为α1-抗胰蛋白酶(α1-AP)。ARDS发病过程中，由于中性粒细胞产生过多弹性酶，氧化灭活α1-AP，导致肺泡促弹性组织溶解和抗蛋白酶活动之间的不平衡。 正常肺细胞也含有大量抗氧化剂，如过氧化物歧化酶和过氧化氢酶，分别去除O2.-和H2O2的毒性。细胞内谷胱甘肽也是H2O2的主要清除者。曾有报告ARDS患者BAL中谷胱甘肽减少。目前尚没发现特异性OH·或ONOO-的清除者，但是，如果O2.-被有效地清除后，即可防止它们形成， 程序化细胞死亡  以前的发病机制中，均假设炎症性细胞损伤来源于外源性化学攻击，然而，如果内环境生物学平衡机制有效，细胞周围环境转变为致命毒性是缺乏说服力的。但这可以从另外角度，用程序化细胞死亡(凋亡)来解释。 凋亡的研究最早为免疫学和胚胎学，直到最近才延伸到ARDS。1991年首次报道细胞因子TNF可诱导正常内皮细胞凋亡。最近发现体外培养的肺泡上皮细胞释放的一个因子可保护肺动脉内皮细胞接触TNF后免于凋亡。这一现象提示，ARDS中损伤的肺泡Ⅱ型细胞一内皮细胞和上皮完整性是相互依赖的。 目前尚缺乏ARDS与凋亡直接关系的研究。然而，为加速理解ARDS，已提出了几个关键概念：(1)细胞破坏不是外伤原因直接引起，而与传导信号有关, (2)细胞间交流是细胞变化与功能的整合成分；(3)细胞因子，炎症介质可始动肺泡上皮细胞和内皮细胞凋亡，导致ARDS。  细胞因子网和瀑布  细胞因子瀑布  1、近端细胞因子在ARDS中的作用 在败血症早期，单核巨噬细胞反应到革兰氏阴性杆菌内毒素后产生近端细胞因子TNF-α和IL-1β。给人输注TNF-α或IL-1β后可导致脓毒败血样状态，病理生理学特点很难与输注革兰氏阴性菌内毒素引起的区别。临床研究也发现，与健康人比较，ARDS及其高危患者BAL中TNF-α或IL-1β升高。75%的ARDS和半数高危患者中均可发现血浆TNF-α升高，提示它不是ARDS的特殊标记，但血浆和BAL中近端细胞因子水平持续升高，是预后差的指标。 通过原位杂交方法发现，在ARDS患者BAL细胞中可检测到TNF-α的mRNA，但极少发现于健康志愿者中，提示肺泡内炎症细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)可能是ARDS患者BAL中TNF-α的来源。然而，仍缺乏肺泡巨噬细胞衍生的细胞因子和ARDS发病机制中间的联系证据。 2、远端