妊娠哺乳期妇女与安全用药.doc

妊娠、哺乳期妇女与安全用药 首都医科大学宣武医院 徐燕侠 ? 一、妊娠期妇女安全用药 （一）、妊娠期用药目的 妊娠期用药主要是针对孕妇的治疗需要，对胎儿要考虑的问题是药物可能具有致畸性或其他不良影响。妊娠期是妇女一生中的特殊时期，应了解这一时期用药的药代动力学特征、药物对胎儿的影响等，为合理用药提供科学依据。近年来，以胎儿为用药目的的胎儿药物治疗学也得到了较大的发展，包括对梅毒的母婴同治、皮质激素防治呼吸窘迫综合征等。 （二）、妊娠期药代动力学 1 、妊娠期母体药代动力学 （ 1 ）药物的吸收 妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。如需药物快速发挥作用，应当采用注射给药。妊娠晚期血流动力学发生改变，可能影响皮下或肌肉注射药物的吸收。 （ 2 ）药物的分布 妊娠期孕妇血浆容积增加约 50% ，体重平均增长 10 ～ 20kg ，体液总量平均增加 8L ，细胞外液增加约 1.5L 故妊娠期药物分布容积明显增加。此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，用药剂量相同时，孕妇的血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则妊娠期药物需要量应高于非妊娠期。妊娠期虽然生成白蛋白的速度加快，但因血容量增加，使血浆白蛋白浓度降低。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，蛋白结合能力下降，使药物游离部分增多，而药物被肝代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型药物的比例。试管试验证实，妊娠期药物非结合部分增加的常用药有地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等。 （ 3 ）药物的消除 妊娠期由于激素分泌改变，药物的代谢也会受到影响，这种影响比较复杂。不同的药物可能产生不同的结果，如代谢增加、降低或不变，但目前尚无定论。妊娠期肾血流量增加 25% ～ 50% ，肾小球滤过率持续增加 50% ，多种药物尤其是主要经肾排泄的药物消除加快。但分娩期由于仰卧位时肾血流量减少，药物由肾排出减缓。 2 、胎儿药代动力学 （ 1 ）药物除可经胎盘转运进入胎儿体内外，还可经羊膜转运进入羊水，被胎儿吞饮进入胃肠道吸收，同时通过胎儿肾排泄的药物也蓄积在羊水中，这些药物又可被胎儿吸收形成羊水肠道循环。 （ 2 ）胎儿与新生儿或成人相比有较高比例的体内水分和较低的脂肪量，因而对亲水性物 质有较大的分布容积，而对亲脂性物质分布容积较小。此外，不同器官药物分布量不同，由于肝血流量大，因此肝内药物分布较多，药物浓度高。因一部分脐静脉血可绕过肝，直接进入心房，使药物经肝代谢减少，加之胎儿的血脑屏障较差，使得药物易进入心脏和中枢神经系统。一般来说，药物与胎儿血浆蛋白的结合率低于母体，故在胎儿体内游离型的药物比例高，易进入组织。 （ 3 ）胎儿几乎在所有的发育阶段都能代谢药物，代谢主要在肝进行，其他组织如肾上腺、胎盘和肾也会有代谢药物的酶。与成年人相比，胎儿肝代谢药物的能力低，仅为成年人肝药物代谢酶水平的 30% ～ 50% ，所以胎儿体内药物浓度较母体高。此外，胎儿肝细胞缺乏催化葡萄糖醛酸苷类生成的酶，因此胎儿对药物的解毒能力很差，但其他结合反应如与甘氨酸、谷氨酸的结合活性以及环氧化物与谷胱甘肽的反应活性与成年人相似。与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在肾上腺和胎盘。如前所述，胎盘含有大量药物代谢酶，对多种内源性物质及外来物质的代谢起着重要作用。胎儿的肾上腺相对比成年人大，且具有很高的细胞色素 P450 酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起着极为重要的作用。多数药物在胎儿体内经过代谢活性降低，但值得注意的是有的药物在体内的转化会形成有害的代谢物。例如苯妥英钠的肝微粒体酶代谢产物对羟基苯妥英钠可干扰叶酸代谢，竞争核酸合成系统而产生致畸作用。胎儿的代谢作用也可因母体用药而被诱导，因而务必注意妊娠期间治疗用药对母体和胎儿药物代谢的诱导作用。 （ 4 ）胎儿唯一的排泄途径是经过胎盘，羊水是胎儿自身的“体外”环境。当药物或其代谢物在胎儿体内的浓度逐渐升高，又可被转运回母体，经母体排泄。妊娠晚期，胎儿肾结构和功能虽基本成熟，但并不是十分有效的排泄途径，因为经肾排泄的药物或代谢物转入羊水又多被胎儿吞咽再吸收，此时，肾小管尚无分泌功能，且胎儿肾血流量仅为心排出量的 3% ，远低于成年人的 25% 。值得注意的是水溶性大的物质较难通过胎盘屏障，由胎儿向母体的转运亦慢，引起致畸悲剧的反应停就是由于形成水溶性代谢物在胎儿体内蓄积造成伤害。故对胎儿需要重视药物的消除问题。 总之，母体药物浓度及胎儿暴露于药物的程度受多种因素影响，其中母体和胎儿对药物的清除及药物透过胎盘的能力