第八节抗生素(antibiotics).ppt

本科生产实习 工艺简介 药物化学教研室 沙宇 头孢曲松钠 Sodium Cefatriaxone 辽宁美亚制药有限公司 舒巴坦钠 Sodium Sulbactam 辽宁东瑞科技有限公司 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物（半合抗），在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。 除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。 分类 β-内酰胺抗生素的结构特征 β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。 头孢菌素类(Cephalosporins) 碳青霉烯(Carbapenem) 氧青霉烷(Oxypenam) 经典β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics) 作用机制 细菌细胞壁的合成 机理 半合成青霉素衍生物的化学合成方法 以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合 (1)酰氯法 (2)酸酐法 (3)DCC法 Penicillin G经酶解生成6-APA 6-APA与相应的侧链酸缩合 头孢菌素及半合成头孢菌素 头孢曲松钠、头孢三嗪、菌得治、罗氏芬、丽珠芬、果复每。 [6R[6α,7β(Z )]]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物 C18H16N8Na2O7S3· 7/2H2O MW 661.59 本品为第三代头孢菌素类抗生素。对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对本品耐药。多数脆弱拟杆菌对本品耐药。 7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧卞酯 GCLE 头孢曲松钠逆合成分析 第一步：7位酰化 第一步 第二步 成盐 第二步 成盐 第三步 无菌精制 无菌头孢曲松钠工艺流程图 压滤机 ：除活性碳 微孔过滤器：除菌，大分子注意过滤芯的孔径 无菌头孢曲松钠工艺流程图 非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 耐药性： β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。 青霉烷砜类 舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和β-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。 舒巴坦钠 （2S,5R）-3,3-二甲基-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4，4二氧化物 C8H10NNaO5S MW： 255.23 本品必须和β内酰胺类抗生素合用，单独使用无效。本品与青霉素类或头孢菌素类联合，用于治疗敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、胆道感染、败血症、皮肤软组织感染等 合成路线 要求： 安全第一 理论实践相结合，多思考。 外行看热闹，内行看门道 2007年02月 26日国家食品药品监管局发出紧急通知，要求各地相关药品生产企业立即修改抗感染药“头孢曲松钠”的说明书，在其中增加警示语：本品不能加入含钙溶液中使用，否则可