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多发性骨髓瘤血栓形成及防治的研究进展 【摘要】多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤，其发生血栓事件的危险度很高，尤其是静脉血栓栓塞。MM导致血栓事件发生的原因很多，包括恶性肿瘤本身易并发血栓、MM患者血液的高凝状态以及免疫调节剂的应用。MM患者常应用化疗药物或者类固醉药物联合免疫调节剂如沙利度胺或其类似物雷利度胺的治疗方案，使静脉血栓栓塞的发生率增加。日前临床上常应用低分子量肝素钠、华法林及阿司匹林来顶防血栓的形成，并且取得了较好的效果。 【关键词】 多发性骨髓瘤; 血栓形成子免疫调节剂 早在19世纪，Trousseau首先报道了恶性肿瘤与血栓的相关性，井观察到血栓通常作为隐性癌的临床征象出现。18了8年，Bilrot卜在血栓中发现了肿瘤细胞的存在，进一步证实了两者的关系。月前，越来越多的证据表明凝血系统的激活与肿瘤细胞的生长和转移潜能两者之间存在双向的生物学关系川。恶性肿瘤患者并发血栓后预后更差，不仅是因为血栓并发症的发病率及病死率，也囚为恶性肿瘤更强的侵袭性行为。抗血栓治疗可以起到抗肿瘤的效应。本文就多发性骨髓瘤(MM)血栓发生事件、形成的机制以及各种防治方案等作一综述。 I MM血栓事件的发生 MM患者比正常人血栓的发生率高，其血栓事件以静脉血栓栓塞(venou，t卜romboembolism，VTE)为多见。由于诊断标准不同，不同的研究组织所报道的血栓发生率也不同，目前还没有一个公认的数据。MM及意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermincdslgnificance，MGus)都为浆细胞疾病，在血浆或尿液中可以检测到大量的单克隆免疫球蛋白，大量的单克隆免疫球蛋白与血栓的形成有关。一项对3]0例MGUS患者的前瞻性研究显示，在中位随访4 个月(12~67个月)后，19例(61%)患者发生VTE阴。srkalovic等[，]对612例浆细胞病患者(包括404例MM，174例MGUS)进行VTE单变量相关性分析，发现MGUS患者VTE的发生率为7.5%，MM患者vTE的发病率为10%。此外，美国东方肿瘤协作组织(EC()G)对207例新诊断的多发性骨髓瘤患者(newlydiagnosedmultiplemyeloma，NDMM)所作的随机试验发现，MM患者接受地塞米松单独治疗后，患者VTE的发生率为3%川。因此，MM患者血栓的发作者单位21。。29南京医科大学第一附属嵘院血液科 通讯作者:陆化，EmatLhlh旧56包d“.即m生率可能在3%~10%之间。免疫调节剂沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，有抑制血管生长及免疫调节作用，近年来已用干MM的治疗并取得了较好的疗效。但是，大量的研究表明，沙利度胺联合糖皮质激素、细胞毒药物的治疗方案，使血栓的发生率增加。目前，还没有足够的证据证明单一应用沙利度胺可以增加MM患者血栓的发生。在一项随访调杳研究中发现，169例复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractorymultiplemyeloma。RRMM)患者单独应用沙利度胺治疗后VTE发生率小于2%圈。同样，在另一报道中，84例RRMM患者应用沙利度胺治疗没有发现栓塞事件的发生[6]。因此，单一应用沙利度胺治疗，血栓事件的发生率并不增加。沙利度胺联合地塞米松治疗方案，VTE的发生率增加。正如上面所述，ECOG所作的随机试验，应用沙利度胺联合地塞米松，VTE的发生率增加，从单独应用地塞米松发生率为3%增加到17%闭。沙利度胺联合葱环类药物治疗时，VTE的发生率显著增加，特别是治疗的最初几个月内。在一项二期临床试验中，未进行预防性抗血栓治疗的情况下，沙利度胺联合蕙环类化疗，血栓的发生率高达58写[7j。另一项实验研究了沙利度胺联合马法兰及泼尼松治疗方案，发现血栓的发生率为18%1”1。总之，沙利度胺联合糖皮质激素者化疗药物，V尸rE的发生率均会增加。雷利度胺为沙利度胺的类似物，也是一种免疫调节剂，其治疗相关性血栓的发生率与沙利度胺类似。目 前.还没有关于单独应少1]雷利度胺可以增加血栓发生率的报道。雷利度胺联合地塞米松治疗MM可以增加血栓的发生率。一项对351例RRMM患者的研究报道，雷利度胺联合地塞米松治疗，VTE的发生率为5%，而单独应用地塞米松，VTE发生率仅为4.5%。还有报道RRMM患者联合应用雷利度胺、地塞米松和红细胞生成素，VTE的发生率为23%，而未川红细胞生成素的患者VTE发生率为5%田。另一方面，有文献报道在接受阿司匹林顶防性治疗的情况下，雷利国际输血及血液学杂志2007 年第30卷第G期度胺联合蕙环类抗生素治疗，VTE的发生率为9%。雷利度胺联合马法兰及泼尼松，VTE发生率为4%。因此，MM患者应用雷利度胺联合地塞米松或其他化疗