无菌制药工艺设计.ppt

无菌制药工艺设计及对空调系统的要求 无菌及无菌生产的基本概念 无菌生产的相关法规要求 无菌制药工艺设计 无菌制药工艺设计对空调系统的要求 无菌制药工艺设计实例 1. 无菌及无菌生产的基本概念 无菌 – 没有活体微生物的存在 微生物的种类 细菌、真菌、放线菌、克立次体、 支原体、衣原体、螺旋体、病毒 自然界的土壤、空气、水、人体、动物 无菌药品的定义 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制 剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。 （摘自新版GMP第二次征求意见稿附录一：无菌药品生产） 常用的无菌药品 水针 大输液 无菌粉针 无菌冻干粉针 无菌眼药水 无菌混悬剂 无菌原料药 无菌药品的生产工艺 按照去除微生物的方法的不同，分为 最终灭菌工艺 非最终灭菌工艺 最终灭菌生产工艺 可最后用热力学方法去除微生物的生产 工艺 采用这种方法生产的无菌药品，其产品可耐高 温，可采用热力学方法（如常用的1210C，20min 流通蒸汽法）进行灭菌。 如常规的水针、大输液的生产等； 最终灭菌生产工艺 最终灭菌工艺通常在高洁净环境条件下的产品的 灌装、封口等。其环境条件能最大限度的降低中间 产品的微生物和微粒的污染，并有助于最后灭菌工 艺的成功。在制造过程中，包装容器、药液、密封 件（如胶塞）、直接接触药品的器具等的微生物污 染水平很低（已经过预先的清洗消毒），但并不全 是无菌的。密封的成品采用热力学方法进行灭菌， 最终制得无菌药品。 典型的最终灭菌生产工艺 非最终灭菌生产工艺 适用于产品不耐高温，不能采用通常的热力学 方法最后进行灭菌以去除产品中的微生物。 常用于冻干粉针、粉针、无菌原料药、预充针 注射剂、生物制剂等的生产。 非最终灭菌生产工艺 在非最终灭菌工艺中，产品、容器、密封件等 分别经过灭菌后再进行灌装、封口，而液体产品则 通过无菌过滤以去除微生物。由于产品装入最终容 器后不再作进一步的灭菌处理，因此整个生产过程 必须保证不被微生物所污染。 通常将采用这种方法生产无菌药品的工艺过 程，称为无菌生产工艺。 新版GMP附录1对无菌生产的定义 无菌生产（Aseptic Processing) 无菌生产系在本附录规定的环境条件下， 将无菌的物料分装于无菌的容器中并完成密 封，以获得无菌药品的过程。 典型的无菌生产工艺流程 2. 无菌生产的相关法规要求 中国新版GMP的“附录一：无菌药品” 对无菌药品生产环境的：  对无菌生产环境的洁净度标准 对无菌生产环境的微生物检测标准 对生产环境的监测要求 应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测 （摘自新版GMP附录1：无菌产品，第10条） 较98版GMP标准要求提高之处 洁净区分级的改变 原来讲的100级、1万级、10万级、30万级等， 均改为与欧盟标准相当的A/B/C/D级。 设定了“静态”标准和“动态”标准 动态监测 一些相关的国际标准 无菌药品生产过程的环境要求 对最终灭菌无菌药品的洁净度要求 对非最终灭菌无菌药品的洁净度要求 对非最终灭菌无菌药品的洁净度要求 3. 无菌制药工艺设计 无菌制药工艺包括 可最终灭菌生产工艺 非最终灭菌生产工艺 又叫无菌生产工艺，适用于产品具有热敏性， 不能采用热力学方法去除微生物的生产工艺。 无菌生产工艺的基本特点 无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度 测试，而非最终灭菌产品，由于产品装入最终容器 后不再作进一步的灭菌处理，因此严格的工艺过程 及环境条件的控制是必须的，以保证整个生产过程 不被微生物所污染。 无菌生产核心区Critical Area 什么叫无菌生产核心区? 在该区域内，产品、容器/包装物或产品 所直接接触的表面有可能暴露并受到潜在的 污染的区域。（ISPE/FDA） 无菌生产核心区的判定： 产品流向 容器/包装物流向 操作人员 工艺设备 产品流向 产品在哪一点将变成“无菌” 产品如何进入无菌生产区域 产品在哪一点将暴露在环境中 产品如何被装入其最后包装中 产品流向 产品在最后密闭前，是否已经转运入它的最后包装中 产品在最后密闭前是如何保护的 产品在哪一点已被认为是密封在其最后包装中的 产品是如何离开无菌生产区的 容器/包装物的流向 容器/包装物需要怎样的清洗 容器/包装物需要怎样的灭菌过程 容器/包装物如何进入无菌生产区 容器/包装物进入无菌生产区前是否需要冷却 容器/包装物的流向