第十一篇 肿瘤-李丹.ppt

三、生物性致癌因素（病毒和细菌致癌） 1. RNA致瘤病毒 机制　 转导（transduction） 急性转化病毒 插入突变（insertional mutagenesis） 慢性转化病毒 举例： 人类Ｔ细胞白血病/淋巴瘤病毒 I （human T-cell leukemia/lymphoma virus I，HTLV-1） 逆转录病毒的致癌机理 2．DNA致瘤病毒　 DNA病毒致癌的机制 ①如病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒复制，大量的病毒复制最终使细胞死亡，不会致癌； ②要引起细胞的转化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。 DNA病毒的致癌机理 一、细胞生长于增殖的调控 （一）细胞生长与增殖的信号转导过程 （二）细胞周期的调控 二、肿瘤发生的分子机制 原癌基因、癌基因，肿瘤抑制基因等名称，实际上是指对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因。在保持机体的正常功能方面起重要的作用。如果发生异常改变，可能引起肿瘤的产生。 癌基因（oncogene）：是原癌基因由多种因素作用被激活而形成的具有潜在的转化细胞能力的基因。 细胞中能够促进细胞自主生长的基因。 原癌基因（protooncogene）癌基因在正常细胞内的对应基因称为原癌基因。 （一）癌基因活化 1．原癌基因、癌基因及其产物 原癌基因（proto-oncogene） 原癌基因编码的蛋白质 癌基因（oncogene） 癌基因编码的蛋白质 表5-4 主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤 分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤 生长因子 PDGF-β链 sis 过度表达 星形细胞瘤，骨肉瘤 纤维母细胞生长因子hst-1 过度表达 胃癌 int-2 扩增 膀胱癌，乳腺癌， 黑色素瘤 生长因子受体 EGF受体家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌 erb-B2 扩增 乳腺，卵巢，肺和胃癌 erb-B3 过度表达 乳腺癌 集落刺激因子-1受体 fms 点突变 白血病 ret 点突变 多发性内分泌肿瘤2A和B 家族性甲状腺髓样癌 重排 自发性甲状腺乳头状癌 表5-4 主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤 分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤 生长因子 PDGF-β链 sis 过度表达 星形细胞瘤，骨肉瘤 纤维母细胞生长因子hst-1 过度表达 胃癌 int-2 扩增 膀胱癌，乳腺癌， 黑色素瘤 生长因子受体 EGF受体家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌 erb-B2 扩增 乳腺，卵巢，肺和胃癌 erb-B3 过度表达 乳腺癌 集落刺激因子-1受体 fms 点突变 白血病 ret 点突变 多发性内分泌肿瘤2A和B 家族性甲状腺髓样癌 重排 自发性甲状腺乳头状癌 表5-4 主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤 分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤 信号转导蛋白 GTP结合蛋白 ras 点突变 肺，结肠，胰腺癌， 多种白血病 酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒细胞白血病， 急性淋巴细胞白血病 核调节蛋白 转录活化因子 myc 易位 伯基特淋巴瘤 N-myc 扩增 神经母细胞瘤， 小细胞肺癌 L-myc 扩增 小细胞肺癌 细胞周期调节蛋白 周期素 cyclin D易位 套细胞淋巴瘤 扩增 乳腺，肝，食道癌 周期素依赖激酶 CDK4 扩增 胶质母细胞瘤， 或点突变 黑色素瘤，肉瘤 2．原癌基因的激活 结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白(oncoprotein)。 点突变、基因扩增、染色体转位 基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的正常结构的生长促进蛋白。 伯基特淋巴瘤和慢性粒细胞 白血病的染色体易位 癌蛋白（突变的癌基因编码的蛋白质）引起细胞转化的机制举例 ras基因的突变： 第1外显子的第12号密码子的点突变（从GGC变为GTC）导致编码的甘氨酸变为颉氨酸。使得ras蛋白失去NH2-端的?螺旋，ras蛋白突变后，与GTP结合后不能分离，使得ras蛋白一直处于活化状态，进一步激活MAP激酶通路，活化核内myc基因的转录，使细胞进入周期。 （二）肿瘤抑制基因 　　与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因——的产物能抑制细胞的生长。其功能的丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。与原癌基因的激活不同的是，肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次突