第三篇 药物代谢动力学.ppt

药 理 学 pharmacology 长治医学院 药理教研室 郭春花 第三章 药物代谢动力学药物分子的跨膜转运 一、药物通过细胞膜的方式 滤过(filtration):药物借助流体静压或渗透压通过膜的水性信道到达另一侧。被动转运。 简单扩散(simple diffusion):非极性药物以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过膜。属被动转运，其扩散速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。但药物必须先溶解于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物仍需要有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。 药物跨膜转运 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内有不同程度解离，非解离型药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，该现象称离子障。 影响药物通透细胞膜的因素：药物的解离度和体液pH、膜面积、膜厚度、膜两侧的浓度差、血流量的改变可影响细胞膜两侧的药物浓度差 规律：酸性药物在酸性环境中，非离子型药浓增加，易于跨膜转运，碱性药物在碱性环境中易于跨膜转运。 载体转运 特点： 选择性； 饱和性； 竞争性 主动转运：药物从低浓度侧向高浓度侧转运，需要耗能。 易化扩散：是一种被动转运，不需要耗能,不能逆电化学差转运，可加快药物转运速率。 §1 药物的体内过程一、吸收（absorption） 口服：饮水量、是否空腹、胃肠道的pH值、药物颗粒大小、胃肠道内容物的理化性质及胃肠道的酸和酶均可影响吸收。 胃肠道pH值：分子型药物比离子型药物易于吸收，一般胃液pH为1.0左右，受水和食物影响。餐后pH可增至3～5，小肠pH为5～7 胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响 首关效应： 首关消除（first pass elimination） 舌下含服：可使脂溶性药物按简单扩散的方式从舌下静脉或口腔粘摸吸收,面积虽小,但吸收速度较快且不经过首关消除，适用于高效能的药物。 直肠给药：直肠中、下段的毛细血管血液 下痔和中痔静脉 下腔静脉，其间不经过肝脏，直肠上段的毛细血管血液 上痔静脉 门静脉;上和中痔静脉间有广泛的侧枝循环, 故直肠给药仅50%可绕过肝脏。 局部用药：眼、鼻、咽喉和阴道给药可产生局部作用；直肠、皮肤给药即可产生局部也可产生全身作用，如硝酸甘油软膏。 注射给药： 静脉注射 动脉和鞘内注射 肌肉和皮下注射：局部血流量和药物制剂。药物水溶液既以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞的脂质层，又以滤过方式经上皮细胞间隙进入血液，故吸收快；将药物溶于油内注射可减慢药物吸收而起存储作用。 吸入：肺泡表面积大，血流丰富，只要具有一定溶解度的气态药物可经肺迅速吸收。 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入→舌下→直肠→ 肌注→皮下→口服→皮肤 二、分布（distrbution） 血浆蛋白结合率：弱酸性药物主要与白蛋白结合,弱碱性药物除与白蛋白结合外,还常与脂蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。特点： 分子量变大，不能进行跨膜转运； 暂时失去药理活性; 可逆性,结合型与游离型药物之间保持动态平衡,故药物与血浆蛋白结合就成为药物在血液中的暂存形式; 特异性低，多种药物合用时可发生竞争性置换现象。如华法林（99%）与保泰松（90%）合用。 器官血流量： 组织细胞结合：药物与某些组织细胞成分有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度。 体液的pH：生理情况下,细胞内液为7.0, 细胞外液为7.4，弱碱性药在细胞内较多, 弱酸性药在细胞外较多,利用该原理可输入碳酸氢钠碱化血液和尿液,使脑细胞中的苯巴比妥向血浆转移并加速自尿排出。 体内屏障 血-脑脊液屏障:指血液和脑脊液、血液与脑细胞、脑细胞与脑脊液之间的屏障。脑内毛细血管内皮细胞之间无间隙，外表面几乎为星形胶质细胞包围，故只有脂溶性高的药物才能通过；但有炎症时通透性可增加。 胎盘屏障:胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。 血眼屏障:血中药物难进入房水、晶状体和玻璃体等组织，故眼病以局部用药为好。 三、代谢（metabolism） （一）药物代谢部位及酶 部位:多数药物在肝,少数在胃肠道、肺、皮肤及肾。 代谢酶： 专一性酶：如胆碱酯酶——Ach 肝药酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系--细胞色素P450单氧化酶系（cytochrome，CYP450） （二）代谢步骤 Ⅰ相反应：氧化还原水解，使药物生成极性较高的的产物，多无活性（灭活）；少数药物仍有活性甚至活性增加（活化），环磷酰胺——磷酰胺氮芥。 Ⅱ相反应：原药或代谢物与体内葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，生成具有高度极性结合物经尿排泄。 （三）药物代谢酶的诱导和抑制