2008研究生(循环生理2)：心肌细胞钙信号与ECC.ppt

心肌钙转运和钙信号 山西医科大学生理教研室 封启龙 心肌细胞膜的钙转运系统 1. RyR （ Ryanodine Receptor ）  可与ryanodine特异性结合而得名。ryanodine是从植物中提取出来的一种生物碱，对肌浆网有双重作用： 2.三磷酸肌醇（IP3）受体  ? 在平滑肌与非肌肉组织，钙释放主要由IP3受体  来完成。 （二）肌浆网钙泵 （Ca2+-ATP酶）  肌浆网钙泵是心肌肌浆网膜上的主要蛋白质，约占肌浆网膜蛋白总量的40～50%，分布于LSR（纵行肌浆网）和JSR的非连接面。有3个基因编码5种亚型。 ? SERCA1：位于人16号染色体上，编码骨骼肌钙泵，其中 SERCA1a－在成年骨骼肌表达 SERCA1b－在新生儿骨骼肌表达 ? SERCA2：位于人12号染色体上，其中 SERCA2a－心肌 SERCA2b－在平滑肌和非肌肉组织的内质网表达 ? SERCA3：编码在肌肉和非肌肉组织表达的钙  泵，许多组织如心、脑、肺、肝、肾、子宫、小 肠、胰、睾丸和血小板等都可检测到低水平  SERCA3的表达。 以钙扣压素（集钙蛋白 calsequestrin）含量最高，主 要存在于JSR。心肌钙扣压素由391个氨基酸残基组  成，其结构上的主要特征是28%的氨基酸残基是酸性氨 基酸。  在ECC过程中，钙瞬变是由肌膜和SR膜上的许多Ca2+转运蛋白完成的。 1．胞质Ca2+浓度的升高 （一）张力-频率关系 正性阶梯现象产生原因: 1）增加了单位时间内动作电位平台期的总长度，使通过  LCC 内流的Ca2+增多，SR Ca2+ load增大。 2）除极引起的快Na+通道激活次数的增加使细胞内Na+水 平升高，Na+水平升高又通过NCX 使细胞内Ca2+水平 升高。 （二）通过cAMP的机制 1. cAMP提高心肌变力性的机制 3）PLB的磷酸化解除了它对SR钙泵的抑制，提高了  SR钙泵摄取Ca2+的速率。4）TnC的磷酸化导致其对Ca2+的敏感性下降。 3）4）作用可加速钙瞬变降支的速率，称为正性松弛效应（positive lusitropism),可提高心肌的舒张功能. （五）增加细胞内Na+ ? 洋地黄类药物 ? 钠通道激动剂，如藜芦碱、BDF9148等（六）钙增敏剂－ Ca2+敏感性的调节 增加收缩蛋白对Ca2+的敏感性来发挥作用，这类强心剂也称为钙增敏剂。 第二节 心肌细胞钙信号 多学科尖端技术的运用，包括膜片钳技术、钙测定技术（钙荧光探针）、激光共聚焦扫描技术、数字图像处理及计算机和数学模型的运用，结合分子生物学方法，使人们在心肌细胞钙信号方面的研究取得很大进展。 在心肌细胞内可以观察到钙夸克、钙火花、钙波以及由心肌细胞膜去极化诱发的钙瞬变等几种形式的心肌细胞内钙变化。 平滑肌细胞和骨骼肌细胞的钙火花：?在骨骼肌单纤维中，另一亚型的钙释放通道（RyR–1  型）的开放也产生火花。?在血管平滑肌，钙火花则引起血管平滑肌的松弛。最  早是在大脑血管平滑肌发现的。 形态特点 在共聚焦显微镜下可见心肌细胞内钙在某个区域瞬时性增高，并以很快的速度在细胞内传播（100 μm/s），反映了细胞对高钙负荷后的反应。 咖啡因可通过增敏CICR 增加钙火花的产生，这一效应呈剂量依赖性，但在过高浓度下（10 mmol/L）由于肌浆网的清空，而表现为钙火花的抑制。 在高浓度β受体激动剂存在时，大鼠左室心肌可见IP3引起的细胞内钙释放； 内皮素也可激活心肌细胞IP3受体，增加细胞内钙释放，但IP3引起的钙释放的速度和数量均明显低于RyR2介导的钙释放。 受磷蛋白主要存在于LSR。C末端插入膜内，N末端伸至胞浆，带正电荷，含有磷酸化位点。 钙扣压素有两种亚型，分别在骨骼肌或心肌表达。 高结合容量（1mmol蛋白质结合40～50mmol Ca）和低亲和力（Kd-1mmol/L）， 使SR内游离Ca浓度由20mol/L降低到0.5mol/L 线粒体内含有丰富的钙，在线粒体膜上也存在多种钙转运系统。 在生理状态下，线粒体钙泵与Ca2+亲和力非常低，钙摄取速率又非常缓慢，因而人们认为线粒体不参与生理状态下心肌兴奋-收缩耦联的调节。但当心肌细胞发生钙超载时，由于线粒体的钙容量大，因而它对钙转运的调节对缓解钙聚集具有代偿意义。 综