胰岛素类似物在慢性肾功能不全患者中的应用研究.pptVIP

胰岛素类似物在慢性肾病中的应用 高洪伟 北京大学第三医院内分泌科 糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因 在亚太地区的患病率较高。 2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7% 诊断：5期肾损害，UAER 糖 尿 病 肾 病 当存在以下情况时应考虑非糖尿病肾病 糖尿病病程较短； 不伴视网膜病变 单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿者 在短期内肾功能迅速恶化者 显著肾小管功能减退者 合并明显的异常管型 糖尿病肾病的鉴别 慢性肾病患者与非肾病个体相比 胰岛素的降解和清除发生变化 胰岛素敏感性发生变化 胰岛素的代谢效应降低 透析后胰岛素敏感性的改变 短效和长效胰岛素的选择问题 胰岛素类似物的使用问题 糖尿病肾病患者胰岛素的使用 胰岛素的组织降解 其他组织：其他胰岛素敏感，如：骨骼肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、胃肠道细胞等，其中骨骼肌细胞作用最强。 细胞外液和细胞膜：已被证实 肝脏：内源INS 50%被首过效应降解。外源INS和C肽无首过效应。 肾脏：外源性INS和首过效应后的内源性INS，至少50%在肾脏被清除。另外，50%胰岛素原和70%的C肽也在肾脏被清除。1%的胰岛素以原型从尿中排出。 Endocr Rev. 1998 Oct;19(5):608-24 胰岛素的组织降解 降解途径：受体介导途径为主，与受体结合后进入胞内，降解即开始，多种细胞器参与，如内涵体、溶酶体等 胰岛素降解酶(IDE)：是主要机制之一 降解产物：A链和二硫键保持完整，B链被剪切。部分降解产物有免疫活性 作用类别 制 剂 皮下注射持续时间（h） 起效 高峰 持续 超短效类似物 胰岛素类似物 0.5 0.5~2.5 3~4.5 短效 普通胰岛素R 半慢锌胰岛素混悬液 0.5 1~2 2~4 4~6 6~8 10~16 中效 低精蛋白锌胰岛素（NPH） 慢锌胰岛素混悬液 1~3 6~12 18~26 长效 精蛋白锌胰岛素PZI 特慢胰岛素混悬液 3~8 14~24 28~36 长效类似物 甘精胰岛素 地特胰岛素 2 无 24 胰岛素种类及作用时间 生理胰岛素曲线 可溶人胰岛素 人胰岛素30R 超短效胰岛素类似物 可溶性人胰岛素 30R不能完全满足胰岛素的需要 中效胰岛素 NPH 长效胰岛素类似物 长效胰岛素类似物 超短效胰岛素 各种胰岛素制剂作用曲线 Thr Asp Pro Arg Arg Gly 门冬胰岛素－门冬氨酸取代人胰岛素B链28位脯氨酸 赖脯胰岛素－B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换 甘精胰岛素－A链21位用甘氨酸取代了天门冬氨酸，B链30 位增加了2个精氨酸 地特胰岛素－14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的赖 氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸 十四烷酸 人工合成的人胰岛素及其类似物 赖脯胰岛素(insulin lispro，优泌乐)：B链28位的脯氨酸和29位赖氨酸互换，减少了二聚体内单体间非极性接触，使胰岛素自我聚合及解聚特性发生改变，六聚体易于解离成单体。 门冬胰岛素(insulin aspart，诺和锐)：利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体聚合为二聚体，也可使二聚体自我解聚。 超短效胰岛素类似物 甘精胰岛素（Glargine，来得时Lantus） 在pH=4的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（pH为7.4）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体 注射以后没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物 长效胰岛素类似物 地特胰岛素（Detemir，诺和平levemir） 14碳脂肪酸侧链增加胰岛素六聚体的稳定性,减慢胰岛素扩散和吸收速度；在皮下形成独特的双六聚体,使地特胰岛素的作用延迟；14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合,进一步减慢胰岛素吸收速度 没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物 长效胰岛素类似物 Impact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients 目的：研究肾病患者中Lispro的药代学和药效学 研究方法：双盲、自身交叉研究 技术：正常葡萄糖钳夹技术 对象：12例1型糖尿病肾病个体 尿蛋白 0.5g/24h,血Cr 1.5mg/dl 年龄20-50岁，HbA1c 10% 对照：12例无肾病的1型糖尿病个体 Impact