第9章 药物对免疫系统毒性作用.pptVIP

药物引起过敏反应 *药物诱发过敏反应的机制 药物形成半抗原-载体复合物 药物作为直接抗原物质 药物毒性损伤诱发共刺激信号 药物干扰TH细胞的分化与功能 2 药物对免疫系统的毒性作用 *药物引起自身免疫反应 1.干扰中枢免疫器官的负性筛选 2.药物毒性损伤诱发共刺激信号 3.暴露和提呈自身抗原 4.干扰细胞免疫基因的表达 5.诱发交叉免疫反应 甲基多巴-自身免疫性溶血（Rh蛋白） 氟烷-自身免疫性肝炎（CYP450） 肼屈嗪、异烟肼-系统性红斑狼疮 2 药物对免疫系统的毒性作用 第三节 药物免疫毒性的检测 临床检测药物免疫毒性试验 1. 免疫球蛋白值 2. T细胞和B细胞值 3. 皮肤变态反应 4. 淋巴细胞体外功能试验 5. 抗核抗体检测 3 药物免疫毒性的检测 实验动物检测药物免疫毒性试验 3 药物免疫毒性的检测 *分级研究方案多被推荐用于动物免疫毒性的标准化检测 Ⅰ级试验包括体液和细胞免疫功能系统完整性评价系统和免疫系统病理学评价系统。如在Ⅰ级试验观察到免疫毒理学效应，则应进行Ⅱ级免疫毒性特征性试验。 Ⅱ级试验用于进一步验证药物或外源化合物免疫毒性，并进行深入毒性机制研究。可根据Ⅰ级实验结果，有选择地进行特异性免疫学试验 试验分级 指标 检测方法 Ⅰ级试验 免疫病理 体液免疫 细胞介导免疫 非特异免疫 血液学：血红蛋白、粒细胞和分类计数 脏器重量：脾脏、胸腺、肾和肝 淋巴器官 组织学：脾脏、胸腺和淋巴结 测试IgM斑块形成细胞反应 T和B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞的反应性 测定NK细胞的活性 Ⅱ级试验 免疫病理 体液免疫 细胞介导免疫 非特异免疫 *宿主抵抗力 终点观察 血液和脾中T和B细胞群定量分析 测试IgG斑块形成细胞反应 测定T细胞活性，迟发过敏发应 巨噬细胞功能：腹腔巨噬细胞数及其吞噬功能 对致病原或肿瘤的防御能力 感染性微生物或同基因肿瘤免疫刺激 当推测药物可能具有免疫抑制（或刺激）作用时，最直接的测定整体免疫功能的方法之一是宿主抵抗力模型 免疫毒性Ⅰ级和Ⅱ级实验内容 攻击物类型 病原体 典型的接触途径 病毒 Ⅱ型单纯疱疹病毒 流感病毒A2 腹腔、静脉、阴道 鼻内给予 细菌 小棒状杆菌 李斯特杆菌 铜绿假单胞菌 链球菌 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 寄生虫 疟原虫 旋毛形线虫 感染血、静脉或腹腔内注射 肠道内给予 肿瘤细胞 B16-F10黑色素瘤细胞 PYB6纤维肉瘤细胞 静脉内注射 皮下注射 常用宿主抵抗力试验模型 学习要点 药物诱发过敏反应的机制 药物引起自身免疫反应的机制 简述用于动物免疫毒性的标准化检测的分级研究方案 Thanks * * 免疫系统是机体为适应外环境的变化，抵御病原体和外来物质的侵袭而进化形成的复杂的机体防御性体系。药物对免疫系统的毒性作用是药物毒理学的重要组成部分。 免疫系统遍布于全身各组织脏器，随时监视着体内的各种变化，能识别和防范外源性物质的入侵，并迅速做出各种相应的应答。药物作为外源性化合物进入机体后，在早期即可与免疫细胞或免疫分子接触，往往免疫系统在其他器官系统尚未观察到毒性作用时就已经表现出损害（淋巴结细胞构成减少、宿主抵抗力下降、特异免疫功能应答改变等）。因此，免疫系统是药物引起机体毒性最敏感的靶器官之一，主要表现为免疫反应紊乱（特异免疫功能应答改变等）或免疫毒性（淋巴结细胞构成减少、宿主抵抗力下降、特异免疫功能应答改变等）。 因此，较全面的了解免疫反应生物学，加强用药期间对免疫功能的检验，探索药物可能作用的环节及对免疫系统的影响至关重要。这些研究不仅可以发现对机体损害的早期指标，也有助于对药物临床前和临床研究作出较全面的评价。 临床药物免疫毒性的评价缺乏统一标准。 新药临床前安全评价中关于药物免疫毒性的评价指标及方法尚需完善。 * 由免疫器官、免疫组织及免疫分子组成，散布于全身。 * 由免疫器官、免疫组织及免疫分子组成，散布于全身。通过血液循环、淋巴循环和神经支配互相联系。 * 由免疫器官、免疫组织及免疫分子组成，散布于全身。 药物对中枢免疫器官的毒性作用通常可通过骨髓和胸腺的组织学变化、器官系数、淋巴细胞数量和分化异常反映出来。 活化的B细胞分化为浆细胞和记忆B细胞， 活化的T细胞分化为效应T细胞和记忆t细胞 记忆T\B细胞再次受到同种抗原刺激，迅速分化成为浆细胞和效应T细胞 药物诱导的各种免疫应答可引起免疫器官增生、肿大，药物引起的各种免疫抑制可引起免疫器官的萎缩和重量减轻。 * 效应T细胞 具有释放淋巴因子的功能，T细胞接受抗原刺激后，经过增殖，分化，形成效应T细胞，在此过程中，有一小部分T细胞成为记忆细胞，这个阶段称做感应阶段。 效应T细胞与靶细胞接触而激发颗粒胞吐，所释放的穿孔素通过