第08章 食品中化学物质生殖发育毒性和致畸作用与评价.pptVIP

第八章 食品中化学物质的生殖发育毒性和致畸作用及评价 本章学习目的与要求 掌握： 生殖、发育毒性试验的基本概念 生殖毒性和发育毒性的表现 生殖毒性试验和发育毒性试验的观察指标 理解： 生殖毒性和发育毒性评价的试验方法和设计原理 了解： 生殖发育毒性试验的体外代替试验 1．精子的形成 精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 初级精母细胞 2n 减数分裂 次级精母细胞 n 精细胞 n 精细胞转变成成熟精子 精子生成或精子发生 人：72-90天 小鼠：35天 大鼠：48天 兔：43天 二、雄性生殖毒性评价 2．毒物对雄性生殖的影响 对睾丸生精细胞的影响 精子生成障碍、引起生殖细胞突变。 对内分泌功能的影响 睾丸间质细胞功能异常，有关激素合成或作用 发生改变。 3．雄性生殖毒性的检测方法 （1）精子生成分析 精子计数 精子形态观测 精子状态分析试验 （2）精子穿透试验 检测精子在体外能否成功穿透去透明带的金黄地鼠卵子而受精的试验。 * 第一节 概述 生殖是使种族延续的各种生理过程的总称。 生殖过程一般是指从配子形成直到胎儿娩出的整个过程。其中包括精子的发生、卵的形成、配子的释放、受精、卵裂和胚泡发育、着床、胚胎发生、胎儿发育、分娩。 胎儿的娩出也并不意味着胎儿发育成熟的终止，从广义上说生殖还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整个过程。 生殖 毒性 发育（子体） 毒性 生殖系统（亲体） 毒性 胚胎发育 胎儿发育 产后发育至性成熟 性欲、性行为 配子产生 生殖结局 激素水平 一、外源化学物对生殖发育的影响 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程 。 二、外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 例如：妊娠期接触过不足以引起肿瘤的低剂量二乙基亚硝胺，仔鼠成年后再次接触，则肿瘤发生率增加。 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远。 例如：母鼠接触高浓度二硫化碳引起致畸作用，其子一代既使不再接触二硫化碳，交配后所生的子二代仔鼠也出现与子一代仔鼠几乎完全相同的畸变类型。 生殖发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等的学科。 生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用。 评定方法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响。 评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 三、基本概念 1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白内障、耳聋、智力不全、先天性心脏病。 1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童小头畸形、智力低下，一年内死亡率25%。 1960年反应停事件（thalidomide incident）， 欧洲出生8000多海豹畸形或海豹症（phocomelus）儿童。 1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产、“油症儿”。 1961-1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD），孕妇流产、产下小头和Down’s综合征畸形儿。 1966-1972年美国孕妇服用己烯雌酚，女性后代青春期阴道癌，男性后代成年后性功能低下、精子数下降。 四、历史上的教训 一、基本概念 1．发育毒性(developmental toxicity) 指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。 胚胎期、胎儿期、产后生长发育期 第二节 发育毒性和致畸性 发育毒性的表现 （1）生长迟缓 （2）致畸作用 发育毒性的表现 （3）功能不全或异常 肝、肾、心功能不全。 环境激素类物质（邻苯二甲酸酯） ，不仅关闭了胎儿Y染色体上的Sry基因，并且还转变成了促进胚胎出现女性表征的雌性激素。 （4）胚胎或胎仔致死作用 流产、死产或死胎 2．畸形、畸胎和致畸物 畸形(malformation)：器官形态的异常。 畸胎(terate)： 致畸物(teratogen)：在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 二、致畸作用的毒理学特点 1．器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 受精卵发