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关于肿瘤微环境几个问题 　　摘要: 肿瘤微环境作为肿瘤细胞赖以生存和发展的环境,其低氧、低PH、高压的特殊理化性质,其中存在的多种重要调控因子,以及它与炎症和免疫系统的内在关系都对人们从认识肿瘤到治疗肿瘤都十分关键。 　　关键词: 肿瘤微环境;慢性炎症;多靶点药物;调控因子 　　中图分类号:Q27文献标识码:A文章编号:1671-7597(2010)0520168-02 　　 　　肿瘤微环境,即肿瘤细胞产生和生活的内环境,其中不仅包括了肿瘤细胞本身,还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞,同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子[1]。早在100多年以前,Stephen Paget基于乳腺癌的器官特异性转移中的临床观察,提出了著名的“种子与土壤”的概念。然而,这一假说在当时并未受到足够的重视,将治疗思路仅仅局限于肿瘤细胞本身,导致人类的抗击肿瘤之路走得异常艰难。直到最近,才有越来越多的科学家开始意识到肿瘤与肿瘤微环境是一个不可分割的整体。肿瘤微环境就像是一个小的生态环境,与其中的肿瘤细胞有着密切的联系。因此,不论从生物学还是哲学的角度来分析,对肿瘤微环境的研究都是必不可少的。 　　1 肿瘤微环境的特点 　　肿瘤微环境在理化性质方面与人体正常内环境存在着许多不同的地方,比较显著的是其低氧、低PH以及高压的特点。正是因为这样一些特点,才使得肿瘤微环境中存在大量的生长因子、细胞趋化因子和各种蛋白水解酶所产生的免疫炎性反应,这种特性都十分利于肿瘤的增殖、侵袭、粘附、血管生成以及抗放射化疗,促使恶性肿瘤产生。 　　1.1 低氧环境 　　Thomlinson在1955就已经注意到了许多恶性肿瘤组织中存在的缺氧状态[2]。缺氧区域内常常出现坏死现象,更容易发生肿瘤的扩散和转移。肿瘤细胞新陈代谢旺盛、生长迅速、繁殖能力强的特点就决定了其对能量需求高,因此其对氧气以及葡萄糖等能量物质的消耗比正常细胞高出许多。然而,随着肿瘤本身的体积不断增大,肿瘤组织因膨胀而远离了含营养和氧气充足的血管,这种供血不足导致了肿瘤微环境缺氧情况的进一步加深。利用单克隆抗体进行免疫组化的技术,全世界已经有许多研究发现有一种缺氧诱导因子即HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1α)在这些缺氧的肿瘤组织中处于高表达状态。它在肿瘤细胞的侵袭、转移、永生化、肿瘤血管生成等方面都扮演重要角色。如Kell等在心肌缺血研究中发现,HIF-1α是调节血管生成的重要因子,控制着多种血管生成生长因子的表达,这与HIF-1α对促进血管内皮生长因子VEGF(vascular endothelial growth factor)的表达有关。又如Guber在有关乳腺癌的研究中发现HIF-1α处于高表达。另外,还有关于少突神经胶质细胞瘤、子宫、口咽、卵巢癌的研究显示,HIF-1α的过度表达对病人的死亡率有显著的影响。由此可见,HIF-1α的肿瘤表达相当广泛,这也使其成为目前重要的抗肿瘤靶点之一。 　　1.2 低PH环境 　　以前大部分科学家认为,肿瘤微环境的低PH主要是由肿瘤细胞的无氧代谢决定的。在缺氧而大量进行葡萄糖分解的情况下,糖酵解就产生了大量的乳酸而引起了PH的下降。然而,有实验证明即使在乳酸产量低或者人工提高肿瘤组织氧分压或供血量的情况下,依然存在低PH的情况,这至少证明无氧代谢不是肿瘤微环境产生酸的唯一机制。实际上,肿瘤细胞的膜系统上存在着多种离子交换体,在建立肿瘤微环境的酸性环境中起着重要的作用。其中最典型的是V-ATPases,它是一个由13个亚单位组成的靠水解ATP功能的质子运输通道,分布于某些器官、组织或细胞的囊泡、溶酶体、内质网等细胞器上,功能是将质子从胞内泵到胞外,或者从内层膜泵到膜间层[3]。正是V-ATPases的存在,肿瘤细胞才能将代谢中产生的大量H+运输到细胞外,维持细胞质的中性和胞外的酸性环境,以免造成自身的酸中毒。这些被排到肿瘤细胞外的H+就会随浓度梯度进入正常细胞组织内并大量积聚,激活酶级联反应而导致细胞坏死或凋亡,而这更有利于肿瘤的扩散与转移。另外,还有研究证明肿瘤微环境的酸性环境能诱导溶酶体的分泌增加和活化,激活蛋白水解酶来促进细胞外基质ECM(extracellular matrix)的降解和重构,这都有助于肿瘤的侵袭和转移。由此可见,如V-ATPases等这类靠维持细胞外酸性微环境和腔内酸性pH的能力来促进肿瘤恶变的蛋白载体也是值得我们注意的目标靶点。 　　1.3 高压环境 　　肿瘤微环境中的另一个重要特点就是较正常细胞而言呈现组织高压。我们知道正常组织中淋巴系统对调节体液平衡有重要作用。Diresta等在实验中发现如果将人工淋巴系统植入肿瘤,可有效降低肿瘤