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内质网应激参与动脉粥样硬化机制研究进展 　　[关键词] 内质网应激；动脉粥样硬化；细胞凋亡；细胞自噬；炎症反应 　　中图分类号：R543.3；R363.2 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2015）06-0482-04 　　doi.10.3969/j.issn.1009-816x.2015.06.16 　　内质网是一种存在于真核细胞中并与核膜、高尔基体、细胞膜相互连续，参与分泌蛋白、膜蛋白折叠及Ca2+水平调节的复杂膜性结构。内质网发挥折叠功能需分子伴侣参与，如葡萄糖调节蛋白78kDa （glucoseregulated protein 78kDa，GRP78）、钙连蛋白、钙网蛋白帮助新生多肽正确折叠，糖基化修饰酶类（寡糖转移酶、葡糖苷酶、甘露糖苷酶）进行糖化修饰。此外，内质网腔内氧化还原状态和高钙环境也是其发挥功能所必须的。内质网对内外环境变化敏感，可受高糖、缺氧、药物、血流剪切力等因素干扰，影响其蛋白质折叠功能，即内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。ERS主要激活三条信号通路：未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），内质网超负荷反应和固醇调节级联反应。目前对ERS信号通路的研究主要集中在UPR信号通路。 　　研究显示ERS参与了心血管疾病、肿瘤、神经退行性疾病、肾脏疾病、肝脏疾病等的发生与发展。ERS作为一种重要机制参与多种疾病的调节，但其具体作用方式仍不明确。本文重点就内质网应激参与动脉粥样硬化这一病理生理过程的调节机制做一论述。 　　1 ERS 　　ERS刺激细胞产生保护性的UPR反应。由轻微的、短暂的环境变化引起的ERS可被UPR反应迅速纠正，避免机体的损伤。而明显的病理环境下引起的ERS常持续而强烈，超过UPR的纠正能力，进一步激活UPR下游的损伤性信号通路，导致细胞损伤甚至最终诱导细胞死亡。UPR信号通路包括蛋白激酶样内质网激酶（PKR-like ER kinase，PERK）信号通路、肌醇需求酶1 （inositol-requiting enzyme 1，IREl）信号通路、活化转录因子6（activating transcription factor 6，ATF6）信号通路。三种ERS感受器同属于内质网膜蛋白，一般情况下与GRP78结合并处于无活性状态。内质网未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网控的积聚可诱导GRP78与三者解离，并促使三种膜蛋白磷酸化激活，启动下游信号通路。信号通路从促进蛋白质折叠、抑制蛋白质翻译、降解错误折叠蛋白质三方面减轻内质网负荷。研究发现，其他改变应激感受器分子构象的因素，如内质网腔ATP、Ca2+及氧化还原水平的改变或者应激感受协同因子Erdj5，都可通过影响其与GRP78的连接，诱发ERS。 　　1.1 PERK-CHOP信号通路：PERK腔内端与GRP78解离后暴露磷酸化位点并被激活。激活的PERK受体可磷酸化真核细胞翻译起始因子2（eukaryotic trans-lation initiation factor 2，eIF2）a亚基，抑制其征集Met-tRNA和40S核糖体亚单位的能力，最终影响大多数蛋白质的翻译。但是，UPR信号通路中的多种信号通路蛋白，如ATF4却可逃避这种机制的影响，在细胞内继续翻译表达。ATF4可作为转录因子进入细胞核，结合于UPR相关基因启动子的ERS反应元件（ER stress response element，ERSE），上调CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CAAT/enhancer-binding protein ho-mologous protein， CHOP）及生长抑制与DNA损伤诱导基因34 （growth arrest and DNA-damage-inducible gene34，GADD34）的表达。GADD34可去磷酸化eIF2a-P，恢复eIF2a正确活性，防止蛋白表达抑制过度导致的细胞死亡。CHOP与其同源蛋白结成稳定的二聚体，作为转录因子调节目的基因表达，一方面抑制抑凋亡基因Bcl-2、Bnip3表达，另一方面使凋亡基因，如GADD34、Bim上调，最终导致细胞凋亡。CHOP除受PERK调节外，也受到IRE1和ATF6信号通路的调节，但不作为主要调节机制。 　　1.2 IREl-XBP1信号通路：IRE1与GRP78解离后，在空间上相互接近并发生自体磷酸化。P-IREla具有核酸内切酶活性，从X盒结合蛋白1（X-box binding protein-l，XBP-1） mRNA中特异性剪切出26个碱基的内含子，改变XBP-1 mRNA开放阅读框，最终翻译出有活性的XBP1蛋白。XBP1蛋白进入细胞核，结合于E