TGFβ1反义基因抑制糖尿病肾病肾系膜增生的作用.PDF

TGFβ1反义基因抑制糖尿病肾病肾系膜增生的作用 孔晓红综述 邱明才审校 (天津医科大学总医院内分泌科，天津 300052) 摘要：近年发现转化生长因子β1(1GFβ1)在糖尿病肾病发生和发展过程中起着重要作用，TGFβ1中和 抗体抑制糖尿病肾病肾脏肥大的研究结果提示，TGFβ1反义基因对糖尿病肾病可能有相同作用。反义基 因包括反义寡核苷酸、反义RNA和核酶。文中阐述了其抑制糖尿病肾病肾系膜增生的原理，并对其优 越性进行比较。TGFβ1反义基因是通过在转录、翻译水平封闭TGFβ1使其表达下降。理想载体的选择， 基因转移效率的提高和转移的特异性是糖尿病肾病基因治疗亟待解决的问题。 关键词:TGFβ1反义基因；糖尿病肾病；系膜增生 中图分类号：R587.205 文献标识码：A 文章编号：1003-5435(2000)05-0246-03 糖尿病肾病(DN)病理改变主要表现为肾 明，转化生长因子β(TGFβ1)在DN发生、发展 脏肥大，肾小球与肾小管基底膜增厚及肾小球 过程中起着重要作用[1]。Sharma[2]研究表明体 和肾小管-间质细胞外基质(ECM)进行性积聚。 外给予TGFβ1中和性抗体能明显抑制肾脏组织 其发生机理是多因素的。分子生物学研究表 TGFβ1mRNA表达并减轻ECM进行性积聚，进 而缓解肾脏肥大程度。由此提示TGFβ1反义基 作者简介：孔晓红(1968-),女，山西太原人，主治医师， 在读博士。 因对DN也可能有相同作用。以下就此方面的 国 外 医 学 内 分 泌 学 分 册 2000年 9月 第 20卷 第 5期 247 研究作一综述。 的识别也是由Waston-Crick法则决定的，因此 1 反义基因(antigene)治疗的基本原理 与AS-ON一样，核酶通过识别不同长度的顺序 1967年就有人提出了反义的概念。DNA 与靶RNA结合。大部分核酶都是槌头状或发 上携带有编码蛋白质氨基酸信息的核苷酸序列 夹状分子，自然状态下可以共价地结合在其切 的链称为正义链；另一条链核苷酸序列与正义 割部位上特异切割RNA,降解靶RNA,使翻译 链互补，称为反义链。反义基因是指与细胞内 水平下降。为了充分起作用，核酶从同样小的 DNA或RNA序列相互补形成杂交体而阻断或 RNA分子的有限数目的碱基中选择其切割部 减弱其转录和翻译过程的DNA或RNA片段。 位。人工合成的核酶比自然形成的核酶具有更 反义基因通常包括反义寡核苷酸(AS-ON)、反 高的特异性[4]。 义RNA及核酶。 2 TGFβ1反义基因抑制DN肾系膜增生的研 1.1 AS-ONAS-ON是指序列与特定mRNA互 究现状 补的含有15～20个核苷酸的DNA合成片段。 TGFβ1反义基因通过与TGFβ1mRNA的特 1978年Zamecnic等首次报道AS-ON可抑制孕 异结合，在基因转录、翻译水平封闭TGFβ1表 期肉瘤病毒(RSV)的复制。AS-ON阻断基因表 达，从而阻止或减少TGFβ1促进肾小球细胞外 达的作用机制目前尚未完全明了，人们提出了 基质和肾系膜细胞增生的作用。目前研究最多 多种假设：与蛋白质mRNA