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氯沙坦的合成 ChineseJournalofNewDrugs2006,Vo1.15No.22 氯沙坦的合成 中国新药杂志2006年第l5卷第22期 杨莉,蒋青峰,曲彩红 (1南方医科大学南方医院药学部,广州510515;2中山大学附属第三医院药剂科,广州510630) [摘要]目的:探索氨沙坦新的合成方法.方法:以戊腈为原料,经3步反应制备中间体4,以2-氰基-4-甲基 联苯为原料,经3步反应制备中间体8.中间体4与8经N一烷基化反应,还原反应,脱三苯甲基合成了目标化合物 氯沙坦.结果:目标物经红外光谱,核磁共振氢谱,质谱和元素分析确证其化学结构,以戊腈计总收率达51.8%. 结论:该方法原料易得,操作简便,易于工业化生产. [关键词】氯沙坦;血管紧张素II;药物合成 [中圈分类号】R916.42;R972.4[文献标识码】A[文章编号】1003—3734(2006)22—1948一O3 Synthesisoflosartan YANGLi,JIANGQing.feng,QUCai.hong. (1DepartmentofPharmacy,NanfangHospital,NanfangMedicalUniversity, Guangzhou510515,China;2DepartmentofPharmacy,TheThirdHospitalof SunYat-senUnwe~ity,Guangzhou510630,China) [Abstract]Objeetlve:Tosimplifyasyntheticprocedureoflosartan.Methods:Anintermediate 2-butyl-4(5)-chloroimidazole-5(4)carboxaldehyde(4)waspreparedfrompentanitrileviaathree-step process.AdditionalintermediateN-(triphenylmethy1)-5-[4-(bromomethy1)biphenyl-2一y1]tetrazole (8)wasobtainedfrom2-cyano-4-methyl-biphenylviaathree-stepprocess.Thetargetproductlosartan wassynthesizedbythecombinationofcompound4tocompound8viastepsincludingN-alkylation,re- duetionanddetritylation.Results:Chemicalstructuresofintermediateandtargetproductswereverified byIR,.HNMR,MSandEI.Thetotalyieldofthetargetproductwas51.8%(calculatingfrompentani- trile).Conclusion:Thissyntheticprocedurewithaccessiblestartingmaterialsandeasilymanipulationis worthyforthefurtherpilotmanufacture. [Keywords]losartan;angiotensinⅡ;drugsynthesis 氯沙坦(1osartan)化学名为2?丁基-4-氯-5(羟甲 基)-l-[2-(1H-四氮唑_5-)联苯基-4一]甲基咪唑,是第 1个上市的非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂,因其作 用广泛,降压作用显着,对肾功能影响小及服用方便 CH~CH2hCN 1 CH30H,HCI 等特点而广泛应用于临床据文献报道及结 合国内原料供应情况,我们以戊腈(1)为原料,通过对 氯沙坦合成中间步骤的研究和改进,合成了目标化合 物氯沙坦,其反应路线见图1. c….….POCh,DMFI,删.㈣c…制.删.:.… 一一h3 — 1948— 5 CH3(CH2)3 1.BuBr,NaOH,C6He ___________.-__-___?____-I 2.NaBH4 8 CH:OHCH3(CH~3 图1氯沙坦的合成路线 7 NBS,VAZOX,CCI4 ffif一1I - S 一 3 . ∞ N02 2 C 3 实验部分 熔点用毛细管法测定,温度未经校正.红外光 谱用NicoletImpact410型红外光谱测定仪测定, KBr压片.核磁共振氢谱用BrukerACF一300MHz 型核磁共振仪测定,TMS为内标.质谱用Nicolet— FTMS2000型质谱仪测定.元素分析用varioEL CHNS—O元素分析仪测定. 11-甲氧基-1-亚胺戊烷(2)的合成 5