第六章 DNA地损伤与修复.ppt

第六章 DNA双螺旋结构发生的任何改变。 主要分为两种： DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，维护DNA分子的完整性对细胞至关紧要； 例: UVB 所致的基因突变 UVB: 290-320nm 由于修复系统的缺陷或偶发的错误修复，则会导致某些基因突变，使得角质形成细胞的细胞周期的调控出现异常，进一步发生克隆性增生和永生化生长而导致皮肤癌的发生。 管理基因( caretaker genes) : 执行DNA的损伤修复，维持基因组的完整性。如着色性干皮病的修复基因XPA→XPF。 看门基因( gatekeeper genes) : 控制细胞信号传导，调控细胞的增殖、分化和凋亡。如p53、patched基因和ras等。皮肤癌的发生与看门基因突变关系密切。 着色性干皮病（xeroderma pigmentosis，XP） 　　是一种切除修复有缺陷的遗传性疾病。 在研究其发病机制时，发现一些相关的基 因，称为XPA、XPB、XPC等。这些基因的表达产物起辨认和切除损伤DNA作用的。 XP病人是由于XP基因有缺陷，不能修复紫外线照射引起的DNA损伤，因此易发生皮肤癌。 p53 当UVB损伤DNA造成p53突变后，突变型p53因失去了对细胞周期的正常调控，使得损伤的DNA继续复制，从而提高了染色体畸变的偶发率和遗传的不稳定性，角质形成细胞极易发生克隆增生和恶性转化。 有害物质富集 例: DDT在水环境中存在量仅为3×10-6ppm(mg/L)的时候，当它进入浮游动物体内就被富集为0.04ppm； 浮游动物被小鱼吃了，小鱼体内DDT富集量就变为0.5ppm； 当小鱼被大鱼吃了，大鱼体内DDT富集量就升高为2ppm； 当大鱼被鹰吃了，鹰体内DDT富集量就变为25ppm， DDT浓度整整富集了1000万倍。 如果人吃了鱼或鹰，那么人体内DDT富集量更是高得可怕。会引起突变 “低剂量、长期暴露的蓄积作用” SOS修复是指DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式。 修复结果只是能维持基因组的完整性，提高细胞的生成率，但留下的错误较多，故又称为错误倾向修复(error prone repair)，细胞有较高的突变率。 （1）SOS反应能诱导多种蛋白质的合成 RecA重组蛋白：严重的DNA损伤产生大量单链缺口，激活RecA蛋白的水解酶活性，促进LexA阻遏蛋白的裂解和SOS反应的诱导。 LexA阻遏蛋白：调节所有SOS基因的转录。 DNA聚合酶Ⅱ：受SOS反应的诱导。能进行跨损伤复制。 （2）SOS修复是易错修复，导致突变增加。 修复过程： 当DNA两条链的损伤邻近时，损伤不能被切除修复或重组修复，这时在核酸内切酶、外切酶的作用下造成损伤处的DNA链空缺， 再由损伤诱导产生的一整套的特殊DNA聚合酶和SOS修复酶类，催化空缺部位DNA的合成， 补上去的核苷酸几乎是随机的，但仍然保持了DNA双链的完整性，使细胞得以生存。 本章重点内容 DNA受损类型 DNA突变类型 胸腺嘧啶二聚体 突变修复的几种机制 限制与修饰 “切－补－切－封” 切除修复（excision repair）也称核苷酸外切修复，此系统在几种酶的协同作用下，先在损伤的任一端打开磷酸二酯键，然后外切掉一段寡核苷酸；留下的缺口由修复性合成来填补，再由连接酶连接。 由于这些酶的作用不需可见光激活，也叫暗修复。切除修复不仅能消除由紫外线引起的损伤，也能消除由电离辐射和化学诱变剂引起的其他损伤。 切除修复一般发生在下一轮DNA复制之前，又称复制前复制。 5. 重组修复（recombination repair ) 这是一种越过损伤部位进行修复的途径。重组修复（recombinational repair）是对尚未修复的损伤 DNA先复制再修复，又称复制后修复。 以胸腺嘧啶二聚体为例，含有二聚体的DNA仍可进行复制，但复制到二聚体时要暂停一下，然后越过此处障碍，在二聚体的后面又以未知的机制开始复制，这种起始复制可能不需引发。 这样在合成的子链上留下一个大缺口，而其互补链则复制成完整的双链。然后由完整双链中的母链与带缺口的子链发生重组。 重组修复 重组修复中最重要的一步是重组。 大肠杆菌中，当DNA受到损伤（形成嘧啶二聚体时）能诱导产生一种重组蛋白，重组修复中的重组是在这种蛋白的参与下进行的。 它的精确性较低，所以重组修复易产生差错，从而引起突变, 所以又叫突变型修复。 前面所说的光复活修复和