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脂质过氧化物酶体增殖物激活受体在心脏生理与病理中的作用 生理科学进展2009年第4O卷第4期 脂质过氧化物酶体增殖物激活受体 在心脏生理与病理中的作用术 朱斌王晓瑞李嘉陶凌张海锋高峰 (第四军医大学生理学教研室,西安710032) 摘要心肌能量代谢状况是其结构与功能的重要决定因素,调节能量代谢是心脏疾病的有效疗法 之一.脂质过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一组具有复杂功能的核受体超家族成员,与 脂肪形成,糖脂代谢,炎症及肿瘤发生等多种生物过程有关.PPARs可通过调控编码脂肪酸与糖类 氧化相关酶的基因转录而调节心肌代谢,在心脏多种疾病病理过程中其表达与活性均有明显变化, 因此已被作为心脏病的治疗靶点之一.本文对PPARs在心脏生理与病理中的作用进行简要介绍. 关键词脂质过氧化物酶体增殖物激活受体;心脏;能量代谢 中图分类号R331;R541 1990年Isseman和Green首次从小鼠肝脏克隆 到一种新的甾体激素受体,最初由于无已知配体被 称为孤儿受体,后发现其介导脂质过氧化物酶体增 殖物产生的多种效应,因而得名为脂质过氧化物酶 体增殖物激活受体(peroxisomeproliferators—activated receptors,PPARs).PPARs是具有复杂功能的核受 体超家族成员,目前发现有三种亚型PPAR~x, PPAR[3(或称PPAR8)及PPAR~,分别由不同的基因 编码¨.PPARs不能自身形成同二聚体,而是与类 维生素A受体(RXRa)形成异二聚体,被激活时结 合到靶基因启动子区的特异DNA反应元件(PPRE) 上,调节靶基因表达.PPARs的三种亚型在不 同组织中的表达各不相同,但均表达于心肌,可在基 因转录水平调节心肌能量代谢,从而在心脏的生理 与病理过程中发挥重要作用. 一 ,PPARs信号通路对心肌能量代谢的调控 作用 随发育阶段,营养状态或饮食结构,心肌功能需 求等不同因素的变化,哺乳动物心脏的代谢底物选 择有很大的可塑性.因为没有足够的氧气和脂肪酸 利用,胚胎心脏最初依赖于厌氧的糖酵解途径供能. 而哺乳动物出生后对线粒体脂肪酸氧化(FAO)的 依赖就会显着增加,这和母乳里丰富的脂肪酸供应 和心脏做功骤增是相适应的(Finck等.2002).几 种获得性心肌病和线粒体氧化分解的整体减弱及厌 氧糖酵解增强有关(vanBilsen等.2004,Russell 等.2005).代谢异常可使心脏发病率增加,遗传学 研究已证实线粒体DNA紊乱可使线粒体呼吸功能 损伤,进而发生心肌病,如扩张性心肌病,肥大性心 肌病及心脏节律传导异常等. PPARs是配体激活的转录因子,可在基因转录 水平调节心肌代谢.在对FAO依赖性较高的组织, 如肝脏,心脏,棕色脂肪及肾脏,PPARc~表达较多 (Feige等.2006).PPARc~通过调节编码FAO关键 酶基因的转录激活而调控脂肪酸代谢稳态. PPARI3/5在各组织中普遍表达,调节FAO相关蛋 白的基因转录(Wang等.2004).PPAR7在脂肪组 织中表达较多,在脂肪储存及调节脂肪源性因子分 泌中有重要作用E2].PPARs与配体结合后,会募集 转录调节辅因子来启动靶基因转录.这些辅因子有 组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性,或可以再去募集其 他有该活性的辅因子.组蛋白乙酰化后可使RNA 聚合酶结合到靶DNA而启动转录.PPARs在心脏 最重要的辅因子是在心肌表达丰富的PPAR~/辅因 子一1Ol(PGC.1).PGC.1Ot可通过PPARs和其他转 录因子调控能量代谢的基因的表达,满足心脏的代 谢需求(Finck等.2006).PGC一1对PPARs活性 的影响很强,因此还应讨论其在心脏生理与病理中 的作用. 国家重点基础研究发展规划(973)项目(2007CB512106), 国家杰出青年科学基金,国家自然科学基金 30800447)资助课题 通讯作者 二,PPARs信号通路在心脏病发生与发展中的 作用 (一)PPARet在过去几年里,人们已用功能 获得与功能缺失等方法对PPARc~在调控心肌 能量代谢和功能方面的作用进行了研究.用 PPARot激动剂或腺病毒介导的PPARo~过表达处理 培养的心肌细胞可诱导涉及脂肪酸转运,酯化作用 及B.氧化等过程的很多基因表达(Gilde等.2003). 有趣的是,大多数研究证实,整体给予PPARc~激动 剂对心肌的PPAR靶基因几乎没有影响,提示至少 在啮齿类动物,PPARc~配体的外围效应(可能在肝 组织)可解释对心肌的作用. 为了区分PPARct的心肌特异性效应和给予 PPARc~配体处理时发生的系统效应,人们建立了由 肌球蛋白重链(MHC)启动子驱动的PPARc