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天然药物结构修饰以及修饰意义研究 　　摘要：天然药物活性成分一直是研究领域的热点，但是许多天然药物的物理性质，生物化学性质，毒副作用大等因素限制了其在临床上的应用。采用化学修饰的方法很好的解决了这一问题，使得许多天然药物活性成分通过结构改造具有开发成新药的可能。 　　关键词：天然药物结构修饰；结构改造 　　天然药物是药物的一个重要组成部分，其之所以能够治疗预防疾病主要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究过程中发现许多天然药物都局限于它们原有的化学结构，表现出诸多不利因素。因此，我们经常采用结构修饰的方法对天然药物结构进行改造，以达到改善其不利因素的目的。 　　保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰[1]。本文从近年的文献中摘录了一些结构修饰的事例来说明天然药物活性成分结构修饰方法以及修饰意义的研究进展情况。 　　1天然药物活性成分结构修饰方法 　　1.1磺化在天然药物结构修饰中的应用 磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有机分子的一种反应过程。磺化反应可以在多种天然产物结构修饰中起重要作用。药物经磺化后，往往构象发生了改变，继而使得药物的活性发生变化，可能产生一些新的活性功能[2]。 　　张宇等研究槲皮素的衍生物时由于槲皮素的水溶性差其用磺化和金属离子螯合的方法增强其水溶性，结果显示槲皮素磺酸盐具有抗菌、抗DPPH 的生物活性，为此类化合物开发成新药提供一定的实验依据[3]。 　　1.2氨基酸及短肽在天然药物结构修饰中的应用 在天然药物中引入氨基酸或短肽后，使其成为盐类，在很大程度上增加了药物的溶解性，从而提高了他们的抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤的效果，并降低其不良反应。 　　黄芩素是从黄芩中提取出的具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎症等作用的天然活性物质。但是其水溶性差的缺点抑制了其临床应用。李磊等在黄芩素6位引入氨基酸侧链，实验结果显示黄芩素的氨基酸衍生物不仅提高了其水溶性，并且提高了其体外抗肿瘤的活性[4]。 　　1.3聚乙二醇在天然药物结构修饰中的应用 聚乙二醇是一种无毒的具有良好水溶性和生物相容性的药物高分子载体，在药物结构上引入聚乙二醇可以改善药物的水溶性增强其稳定性，延长半衰期，提高生物利用度并减少不良反应[5]。 　　甘草次酸作为甘草的有效成分，具有抗炎症、抗病毒、抗氧化等诸多功能，但是长期服用容易引起人体甲醛固酮增多症。王军等在甘草次酸3位引入氨基酸，实验结果表明甘草次酸氨基酸衍生物提高了甘草次酸的抑菌活性[6]。 　　1.4糖基化在天然药物结构修饰中的应用 糖基化反应可以使许多化合物的理化性质与生物活性发生较大变化，增强产物的水溶性生物学活性。 　　青蒿素是一种具有抗疟作用的活性成分，在临床上得到广泛的应用。但由于其油溶性和水溶性均较差，很难制成合适的剂型限制了其临床应用。任彦荣将双氢青蒿素经半乳糖糖基转移酶催化制得半乳糖基化青蒿素衍生物，实验结果显示，半乳糖基化青蒿素可以显著提高其水溶性及抗肿瘤活性[7]。 　　1.5各类取代基团在天然药物结构修饰中的应用 川芎嗪化学名为四甲基吡嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化作用，还可增加冠脉流量，起到保护心脏的功能。魏莎对川芎嗪母核和侧链改造。实验结果表明，川芎嗪母核结构修饰后的川芎嗪1-N-氧化物和1，4-N，N-二氧化物对血小板聚集的影响明显降低而侧链取代物2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪、3，5，6-三甲基吡嗪甲酸均具有与川芎嗪类似的抗血栓形成及抗血小板聚集的作用。最为值得注意的是， 氘代川芎嗪（6D-TMP、12D-TMP） 的生物活性较川芎嗪有明显的提高[8]。 　　2天然药物活性成分结构修饰的意义 　　2.1提高药物活性强度 借由药物结构的修饰作用使得药物原有的活性增强。王凯等在研究孔石莼多糖及其磺化衍生物时发现孔石莼多糖和磺化孔石莼多糖在体外具有很强的结合胆固醇和胆盐的能力。对孔石莼多糖进行化学结构修饰后，它对脂肪的结合能力减弱了，但它对胆固醇和胆盐的结合能力显著增强。并且孔石莼多糖中硫酸基的含量是影响其吸收脂类和胆固醇的重要因素。磺化为提高多糖的活性，对多糖分子进行修饰和结构改造具有重要的意义[9]。 　　2.2提高药物选择性作用 通过对药物的结构改造从而使药物在特定的组织器官富集，减少其在其他部位的作用部位从而达到使药物的作用效果增强减少毒副作用的效果。香豆素是广泛存在于自然界的内酯类化合物具、抗肿瘤、抗血管硬化、抗菌、抗氧化等作用。Lee等在研究香豆素及其衍生物对人静脉内皮细胞及癌细胞的毒性时发现在4位引入氰基能够明显提高其对人静脉内皮细胞的选择性[10]。 　　2.3改善药物的稳定性性质 许多药物因为各种原因诸如易氧化分解、见光分解、贮藏的过程中不稳定等原因需要对药物的结