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头孢菌素类抗生素合成工艺运用 　　【摘要】 头孢菌素类抗生素临床中被大量应用，至今已经发展四代，每一代的研发都优于前者，无论是肾毒性，还是抗菌活性都有显著的进步，也正是由于其优势越来越明显，所以其市场需求量非常大。该类抗生素主要用于治疗细菌感染，在这方面，发展比较迅速是美国与日本，但是近些年来，我国也在此投入了大量的人力物力，以使其我国的人们群众的生命健康更有保证。本文主要通过对头孢菌素类抗生素发展历程的介绍，进而探讨了其合成工艺，希望为相关医药研发人员提供借鉴。 　　【关键词】头孢菌素类抗生素 合成工艺 运用 　　【中图分类号】TQ465.1 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0653-01 　　头孢菌素类抗生素的主要的原料是头孢菌素C，主要是由冠头孢菌培养而来，在基础上，还需要经过合成改造，最终生成。其主要的优势有抗菌活性强，而且毒性比较低，研发成功的第四代头孢菌素类抗生素其毒性微乎其微，此外，治疗效果好，发生副作用的概率比较低，而且这类抗生素不仅因为患者使用了青霉素等抗生素而出现耐药性。经过不断地改进，头孢菌素类抗生素与青霉素相比，更具生物学研究价值，以此目前临床上其应用要比青霉素更广。 　　一头孢菌素类抗生素发展历程 　　上世纪40年代末，头孢菌素由意大利某学者发现，之后在上世纪60年代初，美国某公司利用化学裂解方法对头孢菌素进行了更为深入的研究，研究成果得到了临床试验的证实，其研究价值因此得到了肯定，至此头孢菌素类抗生素由此出现。在头孢菌素类抗生素发展方面，美国与日本取得了非常大的进步，目前为止，已有四代头孢菌素类抗生素，这主要是根据开发年代以及各自的性能特点来划分。 　　第一代头孢菌素类抗生素，上世纪70年代初研发成功，大部分都属于半广谱类型，其主要的功能对革兰氏阳性菌具有非常强的抑制作用，除此之外，对一些相类似的阴性菌在一定程度上，也具有抗菌活性，但是第一代头孢菌素类抗生素最大的弊端就是就有非常强大肾毒性，也就说肾功能存在问题的患者不宜使用。头孢氨苄是第一代头孢菌素类抗生素典型代表。 　　第二代头孢菌素类抗生素，上世纪70年代中后期研发成功，其主要的功能就是对革兰阴性菌具有非常强的抗菌性，此外，其对变形杆菌也具有的一定程度的抗菌性。第二代头孢菌素类抗生素肾毒性与第一代相比略小，毒性与第三代头孢菌素类抗生素相比也比较小，这是其做大的优势，头孢西尼是第二代头孢菌素类抗生素的典型代表。 　　第三代头孢菌素类抗生素在上世纪80年代研发成功，其主要的结构是侧链化结构，该类抗生素的主要优势是抗菌活性由于前两代，抗菌谱广，并且对β-内酰胺酶具有极高的稳定性，此外，因其抗菌谱能力强，所以对革兰氏阴性菌具有十分强大的抗菌性，再加之，其最大的优势就是没有任何的肾毒性，所以肾功能不好的患者也可以适当的应用。头孢地尼是第三代头孢菌素类抗生素的典型代表。 　　第四代头孢菌素类抗生素在上世纪90年代研发成功，共有7位链，其中有3位在季铵基团中，其与羟基共同构成内盐。第四代头孢菌素类抗生素因其研发时间不长，所以依然属于新药，主要特点是对β-内酰胺酶与第三代头孢菌素类抗生素相比稳定性更高，此外，其广谱抗菌性活性更强，无论对厌氧菌，还是革兰氏阴阳菌都都具有非常强的抗菌性，头孢匹罗是第四代头孢菌素类抗生素典型代表。 　　二头孢菌素类抗生素合成工艺 　　1、头孢氨苄 　　头孢氨苄化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸。首先7-ADCA和四甲基胍一起溶于二氯甲烷，加入DMF（N，N-二甲基甲酰胺）中形成头孢氨苄?2DMF，再与苯甘氨酸邓钠盐（D-（-）-[（3-甲氧基-1-甲基-3-氧代）丙烯基氨基]苯甘氨酸钠）和特戊酰氯制得的混酐反应制得头孢氨苄。但是在头孢氨苄?2DMF和混酐反应制备头孢氨苄的过程中，通常需要经过两次结晶才能得到合格的产品。第一次结晶得到的是头孢氨苄?2DMF复合物，需要打粉后重新投料，酸性水解后第二次结晶，才能得到产品头孢氨苄。 　　2、头孢唑林 　　头孢唑林化学名为（6R，7R）-3-〔〔（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫〕甲基〕-7 -〔（1H-四唑-1-基）乙 酰 氨 基 〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.o]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其合成工艺为：以7-氨基-3-[2-（5-甲基-1，3，4-噻二唑）-硫甲基]-3-头孢菌素-4-羧酸（简称TDA）为起始原料，经提纯为溶剂化物后用于合成头孢唑啉，再经水解析晶得成品。 　　3、头孢唑肟 　　头孢唑肟的化学名为（6R，7R）-7-[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基