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造血刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用 【关键词】 肿瘤 药物疗法 骨髓抑制 造血因子 骨髓抑制是几乎所有抗癌药物均具有的造血系统毒性，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性，往往也是被动减量、停药或延长化疗间歇期的主要原因，这直接影响肿瘤化疗的疗效。所以，重视肿瘤化疗的骨髓抑制以及造血刺激因子的正确使用非常重要，这同时也是目前临床受到广泛重视的研究课题。近年来，随着造血因子的克隆化和基因遗传工程的进步，多种造血因子得到开发和利用，因其疗效肯定，用药安全、方便，日益受到临床工作者及广大病人的青睐。但此类药物在医疗机构中的临床使用非常混乱，尤其在用药适应证、期限、剂量等方面存在较大差异。因此，规范造血刺激因子的临床应用乃当务之急。 1 目前用于临床的造血刺激因子 1.1 粒细胞集落刺激因子类 为一类刺激骨髓多功能造血干细胞的体液性造血因子，能促进粒单系祖细胞集落分化，并使其发育为成熟粒细胞、巨噬细胞。包括多功能集落刺激因子（MultiCSF），又称白细胞介素3；粒细胞单核巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）；粒细胞集落刺激因子（GCSF）和单核巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）。目前在临床使用的多为基因工程重组的产品。这些药物虽然作用机制有一定差异，但对肿瘤化疗后引起的粒细胞减少症均有明显的防治作用。其共同的作用机制是：①刺激骨髓GCFU、GMCFU、MCFU向成熟细胞增殖分化；②促进成熟细胞向外周血释放，使外周血粒细胞和单核细胞数量明显增加；③激活成熟粒细胞和单核巨噬细胞的功能，延长其寿命，提高抗感染和免疫功能。 1.2 红细胞生成素（EPO） 内源性EPO产生于肾皮质内的近肾小球细胞和肝脏细胞。多种原因可引起肿瘤晚期病人发生贫血，当某种原因引起血细胞比容（Hct）降低时，EPO受体从前红细胞的前驱细胞到前红细胞均有表达，以ECFU最高。EPO向细胞内传递信息，引起ECFU的增殖及分化。 1.3 血小板生成因子（TPO） 大量研究证明，TPO是巨核细胞及干细胞主要的基本调节因子，重组人TPO现已进入临床试用，基本还处于临床研究阶段。TPO具有与EPO的N末端相似的结构，能特异性地作用于巨核细胞血小板系，使其分化和成熟。临床试验初步表明，其对化疗所致血小板减少症具有明显促进血小板恢复的效果。目前已知刺激血小板系统的因子有白细胞介素1、3、6、11以及P1XY321和巨核细胞生长发育因子（MGDF）。 2 临床应用 2.1 粒细胞集落刺激因子的应用 白细胞减少是肿瘤化疗的常见毒性反应之一，早在1966年BODY等就发现白血病病人化疗后发生感染的危险性与粒细胞减少的程度和持续时间呈正相关，当中性粒细胞数量lt;0.1×109/L持续2周时感染发生率为50%，持续6周感染发生率高达100%，这是导致死亡最重要的因素。 2.1.1 预防性应用 即在粒细胞尚未明显下降时应用，以避免由于过度化疗或放疗引起严重的骨髓抑制。粒细胞减少症的处理重在预防。一般国际上目前建议应遵循的原则如下。①一般于化疗结束后48～72 h开始应用CSF，根据粒细胞下降可能发生的程度和早晚来决定用药剂量及期限，每次1～2 μg/kg,皮下注射，每日1～2次，最少5～7 d。②初次化疗或化疗后白细胞一直在正常范围的病人，原则上无需应用。③如果初次化疗中出现发热性中性粒细胞减少，并延误化疗的正常进行或被迫使化疗药物减量，则在下个周期化疗之前预防性应用。④无发热的病人，即使粒细胞减少原则上也不使用；对于有发热的病人，CSF与抗生素合并应用的价值并不十分明确，但对于存在一些感染危险性高的病人可以考虑应用。⑤以提高化疗药物剂量为目的应用CSF,目前不做常规推荐，虽然有研究认为，通过应用CSF可以增加8％～13％化疗药物剂量强度，但目前研究结果尚未显示能够肯定增加病人的无病生存期和生存期。⑥应该避免与化疗或大面积放疗同步使用。CSF应用后也不宜立即开始化疗，否则容易导致更严重的且难以恢复的粒细胞减少。⑦儿童的应用剂量目前尚无明确规定，其应用标准一般与成人相同。⑧BUNN和MOMIN分别对同时接受化疗和放疗的小细胞肺癌和非小细胞肺癌病人在化疗的同时给予GCSF的随机研究结果显示，与应用安慰剂相比，GCSF组出现的血小板减少、抗生素应用时间及住院时间明显延长。因此，目前不主张GCSF化疗或放疗同时应用。 2.1.2 化疗性应用 是指白细胞降低后应用造血刺激因子使之迅速提高。治疗性用药往往剂量较大，期限较长，所以不良反应也会比较明显。治疗性用药原则一般为：①化疗后白细胞总数在2.0×109 /L以下病人，剂量为