肺癌靶向治疗新规范实习.docxVIP

　　近10年来，以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)作为IE点所代表的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)个体化治疗，取得了极大的成功，EGFR突变的晚期NSCLC接受EGFR TKI治疗，中位总生存时间已达2430个月。目前的研究热点在于如何克服 EGFR靶向治疗的耐药。EGFR-TKI耐药机制包括:20外显 子T790M突变、原癌基因MET扩增和过表达等。本文就 EGFR突变NSCLC中原发和继发性c-MET信号通路改变所引起的耐药研究进展进行综述。 　　1.HGF/c-MET 的结构 　　c-MET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪 氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases，RTKs)超家族成员。 编码该受体的基因位于7号染色体q21-31区，大小约llOkb， 包括21个外显子。c-MET受体由50kD的a链和145kD的 P 链组成的异二聚体，包括 sema(semaphorins),PSI(plexins， semaphorins，integrins), 4 IPT 重复区域(immunoglobulins，plexins， transcription factors),TM (transmembrane), JM (juxtamembrane), 和TK (tyrosine kinase)保守蛋白区域。胞外氨基末端500个 残基折叠成一个大的senrn区域，为与配体结合及受体二聚化 所必需的重要结构。PSI区域紧接在serrm区域后面，大约有 50个残基和4个二硫键，这个区域通过四个IPT区连接到跨 膜螺旋。在细胞内，c-MET受体包含一个酪氨酸激酶催化域，有4个关键的调节酶活性的酪氨酸残基，形成几个信号传导 蛋白的停泊位点，进而导致生物应答。c-MET最先是从人骨肉瘤衍生出的细胞系中分离出来的，随后发现主要是在上 皮细胞上表达。在胚胎发育和成年时期，很多器官上皮细 胞表面表达c-MET受体，包括肝、胰腺、前列腺、肾脏、肌肉和骨髓。 　　HGF是c-MET的唯一配体，最先作为促进肝细胞分裂的物质被发现，随后证实其和分散因子是同一种物质(scatter factor，SF)，可以诱导上皮细胞分裂。HGF主要来源于间质 细胞，以旁分泌的形式作用于表达c-MET受体的上皮细胞。 编码HGF的基因位于7号染色体q21区，大小约70kb，包括18个外显子和17个内含子。HGF前体是由间质细胞分泌，由728个氨基酸残基组成的单链，在蛋白水解酶的作用下产 生活性形式，成熟的HGF是由96kDa的a链和34kDa的P 链经二硫键连接组成的异二聚体。HGF含6个结构域，分别 为氨基末端结构域、4个Kringle结构域及SPH结构域(serine proteinase homology，SPH)。HGF/c-MET 具有多种生物学功能，可以促进细胞增殖、生长、运动、分散、分化和形态发生。 　　2.HGF/c-MET信号通路 　　当c-MET与其配体HGF结合后，触发受体二聚化和转移 磷酸基，胞质中酪氨酸残基(Tyrl234、Tyr1235)可发生自身磷 酸化，从而激活c-MET胞质内蛋白激酶结构域中酪氨酸激酶 (phosphotyrosine kinase，PTK)，激活的 PTK 可引起 c-MET 竣基 末端酪氨酸(Tyrl349、Tyrl356)的自身磷酸化。c-MET激活 招募衔接蛋白Gabl和Grb2、激活Shp2、Ras和ERK/MAPK， 细胞质中的多种效应蛋白募集到磷酸化的羧基末端并被快 速磷酸化，最后激活细胞内多种信号通路，如phosphoinositide 3-3-kinase (PI3K)/AKT、Ras-Rac/Rho、mitogen-activated protein kinase (MAPK)及Stat3通路等，促进细胞变形、增殖、抗凋 亡、细胞分离、运动和侵袭。 　　正常的HGF/c-MET信号通路在不同细胞、不同分化阶段 参与多种生理过程，如胚胎发育过程中控制细胞的迁移，组织 损伤后的修复等。c-MET表达的异常调节有过表达、组成的激酶激活、基因扩增、通过HGF旁分泌和自分泌激活、c-MET突 变以及后继的改变。虽然在大部分肿瘤中c-MET扩增的发 生率一般较低（1%)，但是NSCLC的发生率可达2%4%，c-MET基因扩增，导致蛋白过表达和激酶激活。到目前为止， HGF/c-MET通路最常见的失调机制是过表达，可通过c-MET 基因扩增或者通过扩增依赖性途径提高c-MET表达水平。 c-MET过表达的肿瘤中，c-MET可以不依赖HGF被激活。异常的HGF/c-MET