第三章药物杂质检验.ppt

第三章 药物的杂质检查 第一节 药物的杂质及其来源 一、药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。 二、药物中杂质的来源 1. 生产过程中引入 三、杂质的分类 药物中的杂质按来源分为 二、氯化物检查法 （2）外消色法：外消色法为加入一定的有色物，如稀焦糖等，或经处理降低色度，不干扰测定，如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 三、硫酸盐检查法 （一）原理 对照法 四、铁盐检查法 1. 原理 对照法 3. 测定条件 五、重金属检查法 以铅为代表 中国药典（2005年版）共收载四法。 八、溶液颜色检查法 控制药物中有色杂质限量的方法。 十一、干燥失重测定法 干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。测定方法： 第三节 特殊杂质检查方法 不同的药物，由于其合成工艺，原料和结构性能等不同，在生产和贮藏过程中可能引入特有的杂质，即特殊杂质。药物中特殊杂质的检查，主要是根据药物和杂质在物理和化学性质上的差异来进行的，方法的专属性十分关键。 （一）利用药物和杂质在物理性质上的差异，检查药物中的特殊杂质 1、如利用药物和杂质在臭味及挥发性上的差异、颜色的差异（杂质有色，检查溶液颜色），溶解行为的差异（主药可溶于水、有机溶剂或酸、碱，杂质不溶，检查溶液澄清度）、旋光性质的差异（限定药物溶液的比旋度范围，从而限定杂质的含量）、对光吸收性质的差异（如杂质有UV最大吸收波长而药物无） ，则限定药液在该波长处的A值来控制杂质；杂质与药物UV谱重叠时，控制供试液的UV吸收度比值来控制杂质的量。杂质与药物的红外吸收光谱中某些特征峰的频率、峰形和强度出现显著差异，可用以检查药物中低效或无效晶型杂质。此外尚有原子吸收分光光度法用于杂质（金属元素）限量检查；荧光分析法用于杂质限量检查等。 2、利用吸附或分配性质的差异检查药物中的特殊杂质 药物中的一些杂质，如反应的中间体、副产物、分解产物等，和药物的结构相近，与某些试剂的反应也相同或相似，必须分离后再检查。由于色谱法可以利用药物与杂质的吸附或分配性质的差异，将它们分离、检测，因而广泛应用于药物的杂质检查中。色谱法检查特殊杂质的方法有：TLC、纸色谱法和HPLC。 （1）TLC法 TLC简便、快速、灵敏度也较高，又不需要特殊设备，在杂质检查中应用很多。常用的方法有： ①杂质对照品法：适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况。供试液和杂质对照品溶液分别点样于同一硅胶G薄层板上，用展开剂展开后，显色，供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色（或荧光强度）与对照品溶液的主斑点颜色（或荧光强度）比较，不得更深。 杂质限量计算：假设供试液浓度为0.10g?ml-1，对照品（杂质）溶液浓度为0.50 mg?ml-1，点样量均为5μl： L=（0.50×5/0.1×103×5）×100％＝0.5％ ②供试品自身的对照法 适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品的情况。要求供试品与所检杂质对显色剂所显的颜色应相同，显色灵敏度也应相同或相近。 方法：取供试品制成供试品溶液（浓度假设为20mg?ml-1）。取供试品溶液加溶剂稀释制成对照品溶液（浓度假设为0.4 mg?ml-1）。各取10μl，分别点样于同一硅胶G薄层板上，展开剂展开，晾干，显色剂显色。供试品溶液如显杂质斑点，不得多于1个（或数个，视具体药品而定），其颜色与对照品溶液所显的主斑点比较，不得更深。 杂质限量计算L=0.4×10/20×10＝2％ ③对照药物法 （2）HPLC法 HPLC法不仅分离效能高，而且可以准确地测定各组分的峰面积，在杂质检查中应用日益增多。 采用HPLC法检查杂质时，应对仪器进行系统适用性试验（柱理论板数、分离度、拖尾因子等），以保证仪器达到要求。 HPLC法检查杂质的方法有五种类型，仅举两种类型，其余请自阅。 ① 峰面积归一化法：通常用于粗略考察供试品中的杂质。 方法：取供试品溶液适量，进样，经HPLC分离，测定后，计算出各杂质峰面积及其总和占总峰面积（含药物的峰面积，不含溶剂峰面积（做空白试验确定））的百分率，不得超过限量。 注意事项 峰面积归一化法检查杂质虽简便、易行、但当杂质与药物的吸收程度不一致时，测定误差大。 应用示例：利巴韦林中有关物质的检查 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水或0.03mol/L硫酸铵溶液为流