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第十八章 新药的研究与开发简介 知识目标： 能力目标： 本章结构图 第一节先 导 化 合 物 的 发 掘 从天然活性物质中筛选获得先导化合物 在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同，又划分为三种途径： 从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化合物 从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物 从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物 从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化合物 我国有悠久的历史，中草药和丰富的医药遗产，是发现先导物的宝库，民间治疗疾病的偏方、验方，也是由天然物质获取先导物的来源。利用这种途径发现的药物有许多，如作为新的抗癌药倍受重视的紫杉醇(Taxol)，最早从紫杉树的针状叶子里被提取出来的，还有吗啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。 从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物 这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物，以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很好材料。 从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物 这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀（Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代，科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良，从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需要种类的发酵产物。 实例分析 随机与逐一筛选及意外发现先导化合物 随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物以及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有机化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的盲目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的先导化合物。 课堂活动 相关链接 相关链接 课堂活动 在生命基础过程研究中 发现先导化合物 随着生物化学、内分泌学和分子生物学的发展，为系统地研究生命基础过程及寻找人体内生物活性物质开辟了广阔的领域。现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制，例如激素、维生素、神经传导物质等，它们都有特殊的功能，特定的识别部位，一旦上述物质出现问题，人体便失去平衡而患病。因此机体内源性物质的功能、生物合成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设计的出发点，对这些调节机体的活性物质的结构变换，或可增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的机体功能起到调节或纠正作用。 实例分析 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 除化学惰性的全身麻醉药和强离解性化合物很少在体内发生代谢转化外，几乎所有药物都在体内变化。通过代谢反应不一定使药物失去活性。有两种情况可开发先导化合物。 药物代谢活化 药物代谢失活 药物代谢活化 有些药物在体内代谢后，能转化为活性强的代谢物，其药效高于未代谢的药物。因此研究活性代谢物的结构是发现先导化合物的途径。 药物代谢失活 药物分子中某些基团易受代谢影响而使药物分子活性减弱或失去活性，甚至转化成有毒的代谢物。可以将原有药物作为先导化合物，根据药物原型和所形成的代谢物的结构，可将相应易代谢的化学活性基团加以保护，常能获得强效药物。该方法还可用于抗代谢物类药物的开发。 实例分析 实例分析 由受体结构或配体-受体结合 模式推测、发掘先导化合物 近年来已分离出一些药物受体，确定受体的结构，通过研究药物与之相互作用的作用点及结合方式来推测药物的活性结构。此外还可利用现有药物推测受体图象（因为受体图象大多数尚未揭晓）。可通过X-射线单晶衍射、计算机图形学以及量子化学计算等，在确定药物的三维结构、手性排列、分子间及分子内的氢键、优势构象等的基础上，通过测定药物与受体的结合模式推测出受体图象，作为推测新型先导化合物的化学结构的依据。 相关链接 相关链接 研究药物的副作用 发现先导化合物 相关链接 从现有药品的总结研究 中发现先导化合物 对现有药物的不同类型与药理作用进行总结研究，可以发现药理活性骨架和基团，从而发现先导化合物。 以药物合成中间体 作为先导化合物 由于药物合成的中间产物化学结构与终产物有相关性或存在相同的基团或