药物基因组学个体化药物治疗策划案.pptVIP

主要内容 研究背景 基因与药物作用的关系原理 基本概念 药物遗传学——基础 从单基因角度，研究基因突变位点分子结构的改变，阐述药物作用发生异常的遗传学机制。 药物基因组学——发展、应用 在基因组水平上，应用基因组学的信息和研究方法，通过分析DNA的遗传变异和监测基因表达谱，以阐明药物反应差异的遗传学本质； 以药物效应和安全性为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法。 主要内容 药物基因组学与个体化药物治疗 基因多态性与药物作用相关性研究现状 ——单基因单因素分析 基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状 ——多基因多因素应用分析 基因多态性与药物作用相关性研究现状 Ⅰ相代谢酶－CYP450超家族 共涉及1000种药物的代谢 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A~Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 CYP2C9－涉及120种左右的药物代谢 CYP2D6－涉及多于150种药物代谢 Ⅱ相代谢酶 TPMT－硫嘌呤S-甲基转移酶（代谢硫嘌呤类药物） 高 活 性TPMT－野生纯合子－90％人群 中等活性TPMT－突变杂合子－10％人群 极低活性TPMT－突变纯合子 酶缺失 UGT－尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶 UGT1A1具有30个基因突变位点，*28在个人群中分布广 UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢 药物转运蛋白－MDR1(多药耐药基因) 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原－HLA-B HLA-B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应 基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状 个体化药物治疗涉及多因素 遗传因素只占60%左右 还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等 药物体内过程往往受多基因影响 丙戊酸钠：CYP2C9、2C19、2A6、UGT1A6 华法林：CYP2C9、VKORC1 单位点、单因素、定性方案 西妥昔单抗 主要内容 三、我们在药物基因组学方面做的工作 FK506（他克莫司）—肾移植患者的抗排斥反应 不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范围的研究 单基因－单因素－定量方案研究 前瞻性、多中心、开放性研究 三、我们在药物基因组学方面做的工作 丙戊酸钠－抗癫痫一线药 CYP2C19 CYP2C9 CYP2A6 UGT1A6 下一步工作的方向： 多基因－多因素－定量化方案研究 三、我们在药物基因组学方面做的工作 抗肿瘤药物 氟尿嘧啶－胸苷酸还原酶，二氢嘧啶脱氢酶 铂类－X线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因 分子靶向药物 表皮生长因子受体单抗（K-ras基因） 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体） 吉西他滨（胞嘧啶脱氨酶） 紫杉醇（CYP2C8，CYP1B1） 伊立替康（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶） 下一步的工作方向 运用基因芯片技术检测抗肿瘤药物相关的基因多态性，以此指导肿瘤的个体化治疗。 * * * * 二炮总院药剂科 罗 静 药物基因组学与个体化药物治疗 研究背景与概念原理 1 药物基因组学与个体化药物治疗 2 我们在药物基因组学方面做的工作 3 相同病症 相同治疗药物 相同剂量 毒副反应 治疗作用 不起药效 常见临床药物治疗有效率 哮喘、糖尿病、抑郁症等 ~60% 丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 50% 抗肿瘤药物 24% 药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释 药物基因组学 变态反应 药动学 代谢 吸收、分布、排泄 药效学 靶向结合作用 免疫系统 毒副作用 治疗作用 药物耐受 药物代谢酶 药物转运蛋白 药物靶蛋白、受体 人类白血球抗原 药物作用 基 因 蛋白合成 举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶——CYP2C19 其基因最主要的两个突变位点 CYP2C19*2:第5外显子681位 G→A CYP2C19*3:第4外显子636位 G→A 产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生无活性CYP2C19酶，降低对丙戊酸代谢，使其在体内蓄积，发生毒副反应 研究背景与概念原理 1 药物基因组学与个体化药物治疗 2 我们在药物基因组学方面做的工作 3 HLA-B 人类白血球抗原 ADRB2 药物靶蛋