第八节-降血脂药物应用.ppt

降血脂药物(Antihyperlipidemic Agents) 降血脂药物又称之为抗动脉粥样硬化药。 动脉粥样硬化：指动脉内膜有脂质沉积，并伴有平滑肌细胞及纤维成分的增生，逐渐发展成为局限性斑块，动脉血管因而增厚、变硬，形成“粥样”物质，它是缺血性心脑血管疾病的病理基础。 高血脂症 指血液中胆固醇或甘油三酯增加， 或脂蛋白增加 高血脂症的分类 高胆固醇血脂症 HMG-CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血脂症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症 内源性胆固醇的生物合成途径 HMG－CoA 还原酶抑制剂作用机制 酶的竞争性抑制剂 抑制内源性胆固醇的合成 刺激低密度脂蛋白(LDL)受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量 HMG－CoA HMG－CoA 还原酶抑制剂 HMG-CoA还原酶抑制剂 纤维酸衍生物 其它降血脂药物 降血脂药物分类 他汀类药物发现及临床药物 他汀类药物发现及临床药物 能非常有效地降低血浆胆固醇，广泛应用于血脂异常及其它各类心血管高危人群。 他汀类药物, 属于羟甲基戊二酰辅酶A (HMG－GoA ) 还原酶抑制剂。 他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药物。 20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他 汀类药物受到人们好评，作为预防和治疗心血管疾病的1级及2级药物。 构效关系 母环 碳链 侧链 侧链的结构改造 3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致; 氟伐他汀(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性 开环形式的活性比内酯好 连接链的结构改造 必须两个碳连接，增加或减少活性下降 CH2CH2, CH=CH, 有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH，trans-活性优于cis-活性 母环结构改造 六氢萘环不是必需基团，芳杂环同样具有活性 对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力，选择性地抑制HMG－CoA还原酶，减少副作用 辛伐他汀(Simvastatin)， 商品名舒降之，是由美 国默克公司研制的新一类降血脂药物,能有效降低 冠心病的发病率和死亡率. 列入国家基本药物,在冠心病的一级和二级预防中 作为治疗高胆固醇血症的首选药物. 该药1988年上市，1992年进入世界销售最好的心血 管药的第10位. 辛伐他汀 辛伐他汀的合成工艺路线 氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂 消旋体（syn-构型）上市 1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市 全球降血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物。 2005年，阿托伐他汀钙（立普妥）全球降血脂市场份额为121.87亿美元。 阿伐他汀概况 纤维酸衍生物 又叫苯氧乙酸类或贝特类 显著的降低TG，达20－50%， 被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。 临床药物 其它降血脂药物 乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂 多烯脂肪酸类 胆固醇吸收抑制剂：依泽替米贝(Ezetimibe) 胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine) 烟酸(Nicotinic Acid) 胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂 胆固醇吸收抑制剂：依泽替米贝(Ezetimibe) 适应症：治疗高胆固醇血症 可单独治疗或与他汀药物联合治疗 严重不良事件发生率与安慰剂相近 依泽替米贝的发现 依泽替米贝构效关系 2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团 4位碳上单取代活性优于双取代 1-位芳基是必需的 3-位烃基链缩短或延长活性都下降，苯基被烷基取代活性也下降 依泽替米贝的合成路线解析 路线之一： 路线之二： 复方制剂 复方 适应症 上市 阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平 (Atorvastatin calcium /Amlodipine besylate) 高血压、心绞痛、 血脂异常 2004年1月美国 洛伐他汀/烟酸(Lovastatin/Niacin) 降低LDL和TG水平 2002年1月 辛伐他汀/依泽替米贝(Simvastatin/Ezetimibe) 高胆固醇血症 2004年 墨西哥、德国