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Medicinal Chemistry Molecular Design Dr. Jian-Hua LIANG School of Life and Science Beijing Institute of Technology 第二章 药物作用的三个阶段 药剂学阶段－药物的释放 目的：选择适当的给药途径和剂型 药代动力学阶段－吸收、分布、代谢、排泄 目的：优化生物利用度 药效学阶段－药物靶体相互作用 目的：优化所需的生物效应 第一节 药剂学阶段 给药途径 给药剂型 给药途径 选择适当的给药途径(route of administration) 1.胃肠道途径：药物通过胃肠道吸收； 2.非胃肠道途径：药物直接进入血液循环（静脉注射）或不经过胃肠道吸收（肌肉注射、皮下注射、透皮给药系统、鼻腔喷雾等）。 胃肠道途径 口服给药(p.o)是最常用的给药方式,药物经胃肠道吸收后进入血液循环,然后达到作用部位. 口含或舌下(s.l.)如硝酸甘油 直肠给药(p.r.) 口服给药 口服后酸性药物经胃上皮组织吸收,弱碱性药物经小肠上皮组织吸收. 口服剂型：片剂，软（硬）胶囊，包衣片； 片剂含10％的有效成分，80％的赋形剂（粘合、光泽、崩解）和10％的助剂，特殊的包衣可以通过胃不崩解，在十二指肠崩解。 胃和肠 胃是一个容积很大的器官，其黏膜面积较大，约为1平方米，有丰富的血流灌注，血流量为150mL/min，pH1~2左右。 小肠是一个很长的管道状器官，内层覆盖小肠黏膜，表面有大量的微绒毛，200平方米，血流量1000mL/min。 胃肠吸收的影响因素 药物和剂型；血流灌注速率；胃肠道情况（胃排空，食物，肠蠕动），药物相互作用，种属差异，年龄，遗传等。 首过效应(first pass effect)口服给药被吸收的药物不能直接到达作用部位,而是经门静脉(portal vain)进入肝脏,在进入血液循环之前可能经过一系列化学变化.这种代谢转化称首过效应. 口含或舌下无首过效应； 腹腔给药和部分直肠给药也有首过效应（直肠给药适合病人丧失意志、呕吐或不能吞咽时） 非胃肠道途径－注射给药 静脉注射(i.v.)是显效最快的给药方式,药物直接进入血液,通过血液循环达到作用部位.由于药物不通过体内固有的屏障,因此瞬间即可达到有效血液浓度. 肌肉注射(i.m.):比静脉注射简单，比皮下注射量大；水溶液吸收快，取决于部位和血流量 皮下注射(s.c.)：如胰岛素和吗啡注射 膜内注射：不能通过血脑屏障的注射到脊髓 注射给药潜在问题： 1因药物而产生的意外反应时，很难降低其浓度； 2必须灭菌以免传染疾病； 3注射量大时危险更大。 优点：但比口服吸收浓度更加准确。 血液成分 血细胞45%：红细胞(erythrocytes)44.6%,白细胞(leucocytes)0.15%,血小板(thrombocytes)0.25% 血浆(plasma)55%:纤维蛋白源0.3%，血清54.7%，蛋白质3.5%，电解质0.4%，碳水化合物0.05%，激素(hormones)，酶。 其它：维生素，抗体(antibody)，气体，色素(dyestuffs)。 非胃肠道途径－呼吸道给药 呼吸道由鼻腔、咽、喉、气管、支气管、肺组成。 肺泡是主要的吸收部位，表面积大，血流丰富。 屏障：呼吸道表面的液体，和呼吸道上皮细胞 呼吸道吸收速度快，无首过效应。（粉剂或烟雾剂） 抗哮喘药的靶点在肺部，因此吸入性给药会比注射给药的效果更加明显。并且极性足够大，不易吸收进入血，而被限制在气道。 全麻药常被设计疏水性，以迅速通过肺细胞膜。 给药是一种将药物输入体内的方法。所使用的方法要依据靶器官和药物的药代动力学性质。 在某些情况下，给药的方法能解决许多药代动力学方面的问题。 药代动力学 吸收 吸收(absorption):药物经消化道和各种生物膜吸收. 药物的吸收方式 被动扩散(passive diffusion) 主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 小孔转运(pore transport) 胞饮作用(pinocytosis) 离子对吸收(ion-pair absorption) 吸收的影响因素 药物吸收主要与药物的物理性质(如分配系数,解离度,分子大小)有关,通过简单的被动扩散或复杂的生理转运机制到达作用部位. 大多数口服药物是在小肠上部吸收的，分子量大（200）的，不能通过肠壁细胞间隙，则必须通过两次细胞膜。 分配系数 药物要通过肠壁细胞系的细胞膜必须脂溶，但要溶解在肠和血液中又必须水溶；两者须达到一个平衡。 药物的分配系数P P测定 由于药物在生物相中的浓度难以测定，通常用有机相模拟。 最常用的是Po/w=